Nouvelle approche dans la prévention des ulcères et le traitement de la cicatrisation des plaies à l’aide de nanocomposites de Doxycycline et d’Amoxicilline/LDH

La figure 1A montre les schémas XRD de LDH, de doxycycline et de doxycycline/LDH. Les résultats de la XRD confirment la structure du LDH par rapport à la carte ICDD n° (00-048-0601)18. La taille moyenne des cristallites (L) a été calculée en utilisant la formule de Debye-Scherer, L = kλ/Bcosθ, où k est le facteur de forme, B est la largeur de la raie spectrale à la moitié de l’intensité maximale, λ est la longueur d’onde des rayons X et θ est l’angle de diffraction de Bragg. Les LDH de Mg-Al ont été indexés à une structure cristalline rhomboédrique avec un groupe spatial de R-3m et des paramètres de cellule unitaire a = b = 3.04 Å et c = 23.5 Å. Les plans basaux (003) et (006) ainsi que l’élargissement des plans (015) et (018) ont confirmé la structure en couches des LDH. La taille des cristallites était de 16,441 nm. Tous les pics de la doxycycline/LDH sont similaires à ceux du schéma de diffraction des LDH, confirmant la stabilité de la structure après le chargement. La figure 1B montre que tous les schémas indiquent la formation d’une phase de type hydrotalcite bien cristallisée d’amoxicilline-LDH. Il est intéressant de noter que les écarts d’espacement basal dans le cas de DOX/LDH et AMOX/LDH étaient de 0,112 et 0,419 Å, respectivement, après chargement avec DOX et AMOX. Ces résultats suggèrent que le changement de l’espacement d était très faible ; ce qui indique que le DOX ou l’AMOX présente une pénétration moins efficace dans l’intercouche Mg-Al/LDH19. Par conséquent, le changement dans le schéma XRD fournit une preuve indirecte que les médicaments ont été adsorbés sur la surface de la LDH positive. Aucun matériau n’a été contaminé par le CO2 atmosphérique, ce qui a également été confirmé par l’EDAX.

Le spectre FT-IR a été étudié pour estimer la structure des nanocomposites Mg-Al/LDH, amoxicilline/LDH et doxycycline/LDH, comme le montre la figure 1(C,D). Les liaisons chimiques dans le Mg-Al-NO3 LDH ont été identifiées par la bande centrée à 622 cm-1 et attribuée à la vibration M-O-M20,21. Cette bande, de même que celle associée à la flexion M-O-H21, implique le mouvement de translation des ions métalliques d’oxygène dans les couches de type brucite22,23. La bande large et forte à 3441 cm-1 est liée aux vibrations d’étirement de la liaison H du groupe OH (ν O-H) dans les couches de type brucite21. La vibration de flexion (δ H2O) des molécules H2O dans les couches intermédiaires20 est apparue à 1638 cm-1. Le pic situé à 1381 cm-1 est lié à la vibration d’étirement ν3 des groupes NO3 dans l’intercouche LDH.

Intéressant, la figure 1C,D montre la présence de bandes importantes d’AMOX et de DOXY dans les spectres des composites Mg-Al LDH/AMOX et Mg-Al LDH/DOXY, indiquant le chargement réussi des médicaments dans l’hôte Mg-Al LDH24,25. En outre, l’intensité du pic NO3 à 1381 cm-1 a diminué, indiquant l’échange d’anions nitrates par les antibiotiques24. En outre, certains pics se sont déplacés vers de nouvelles valeurs ; par exemple, le pic du groupe NO3 à 1381 cm-1 s’est déplacé vers 1375 cm-1, tandis que certains pics, tels que le pic lié à la vibration d’étirement C=O du groupe carbonyle de COO- dans l’AMOX à 1775 cm-1, ont disparu pour le nanocomposite Mg-Al LDH/AMOX, confirmant le processus de chargement.

La morphologie du Mg-Al/LDH a été étudiée en utilisant des images FESEM, qui ont confirmé les résultats de la XRD ; où toutes les couches sont regroupées dans une morphologie en forme de plaque, comme le montre la figure 2. This is due to the slowness of the homogeneity and nucleation processes.

The HRTEM micrographs presented further confirmation on the observations of XRD, In Fig. 3A,B, the HRTEM images showed the layered structures Mg-Al/LDH. While in Fig. 3C,D show Mg-Al/LDH after loading Doxycycline and finally Fig. 3E,F show Amoxicillin drugs on Mg-Al/LDH. The layered structure appeared, therefore the LDH structure is stable after drug loading. The Selected Area Electron Diffraction (SAED) pattern assumed the good crystallinity of LDHs.

Les diamètres et les potentiels moyens Z de Mg-Al/LDH, de la doxycycline/LDH et de l’amoxicilline/LDH à différentes valeurs de pH, déterminés par diffusion dynamique de la lumière, sont indiqués dans le tableau 1. Les diamètres de la doxycycline/LDH et de l’amoxicilline/LDH étaient respectivement de 723,1 et 1217,8 nm, plus grands que ceux de la Mg-Al/LDH. Cette divergence pourrait être attribuée à l’adsorption de l’amoxicilline et de la doxycycline sur la surface de LDH. Les potentiels zêta optimisés de Mg-Al/LDH, doxycycline/LDH et amoxicilline/LDH à différentes valeurs de pH sont présentés dans le tableau 1. Le potentiel zêta positif de Mg-Al/LDH à différentes valeurs de pH est attribué à la nature de la LDH. Le potentiel zêta a diminué pour AMOX/LDH et DOX/LDH par rapport à celui de la LDH pure. Cela a reflété que l’AMOX et la DOX étaient des formulations nanocomposites largement réussies26

Les données des tableaux (2 et 3) présentent les résultats des études de toxicité aiguë du nanocomposite DOX/LDH et AMOX/LDH chez la souris après l’administration orale. Des symptômes de toxicité ont été observés après l’administration des nanocomposites DOX/LDH et AMOX/LDH dans des maladies comme des tremblements, une respiration rapide, un dos arqué, des convulsions et un coma suivi de la mort. Dans les nanocomposites DOX/LDH, on a constaté que les probabilités de mortalité commençaient à 600 mg/kg de poids corporel par rapport à 1100 mg/kg de poids corporel dans l’AMOX/LDH. La DL50 a été calculée à 1100 et 1210 mg/kg de poids corporel dans DOX/LDH et AMOX/LDH respectivement et une mortalité de 100% (DL100) a été atteinte à la dose de 1600 et 1500 mg/kg de poids corporel dans les deux nanocomposites respectivement. Ces résultats ont indiqué l’utilisation sûre des deux Nanocomposites DOX/LDH et AMOX/LDH dans les études pharmacologiques.

Nous avons considéré des valeurs de LD50 de 1/200 et 1/30 pour le nanocomposite DOX/LDH et le nanocomposite AMOX/LDH, respectivement, pour évaluer le traitement des ulcères dans cette étude. Les études toxicologiques pour les deux nanocomposites ont été étudiées chez la souris et les applications sur les plaies et les ulcères ont été étudiées chez le rat, comme dans notre étude, aucune différence significative n’a été observée entre les DL50 des rats et des souris. Dans de nombreuses études, la dose thérapeutique chez le rat est presque équivalente à la dose chez la souris, mais si l’on s’intéresse à la dose toxique, elle varie dans des proportions importantes. Si vous réalisez une étude de toxicité aiguë pour déterminer une nouvelle dose thérapeutique la plus sûre possible chez la souris, vous pouvez être certain que cette dose est suffisamment sûre pour le rat. Pour sélectionner la dose thérapeutique parfaite chez le rat par rapport à la souris, vous devez ajuster un peu (par exemple seulement +/-5%) le régime posologique dans certains cas seulement ou ne diffère pas. Donc, l’ajustement de la dose chez les souris est suggéré et ensuite vous pouvez facilement convertir et ajuster chez les rats, qui ainsi que garantit un avantage économique aussi comme mentionné précédemment dans d’autres études27,28,29,30,31,32,33,34 (1-7).

Selon la DL50 et avec l’augmentation de la dose de médicament, la toxicité a augmenté dans l’étude, comme le montrent les tableaux 2 et 3. De plus, nous avons choisi ces doses dans un premier temps pour une étude pilote, et avons calculé la DL50 en fonction des résultats obtenus. En outre, nous avons trouvé la même dose pour l’amoxicilline et la doxycycline en nous basant sur la littérature antérieure35,36. Le dosage du composant actif du médicament (uniquement AMOX ou DOX) était le suivant : des NPs chargées d’amoxicilline ou de la poudre d’amoxicilline ont été administrées par voie orale aux rats SD (250-300 g, six rats pour chaque groupe) à jeun pendant 8 heures à une dose d’amoxicilline de 40 mg/kg35. La dose de doxycycline a été choisie en fonction de la DL50 et selon une étude précédente qui a rapporté que la doxycycline a un pH d’environ 3,3 et une dose de 5 mg/kg de poids corporel36..

Les rats traités par application topique de la pommade de nanocomposites DOX/LDH (G4) et AMOX/LDH (G2) ont montré une augmentation significative des pourcentages de cicatrisation et de la taille de fermeture de la plaie à 4 (p < 0.001, p < 0,00), 8 (p < 0.001, p < 0,001),12 (p < 0,001, p < 0,00) et 16 jours (p < 0.001, p < 0,001) d’administration topique sur la zone de la plaie chez DOX/LDH et AMOX/LDH respectivement par rapport au groupe témoin non traité. De plus, une augmentation significative de l’activité de cicatrisation a été révélée pour G3 (AMOX), G5 (DOX), G6 (standard) et G7 (Mg AL) à 4 (p < 0,5, p < 0,001, p < 0.001, p < 0,5), 8 (p < 0,001), 12 (p < 0,001) et 16 jours (p < 0,001) de traitement respectivement par rapport aux groupes témoins non traités. Une variation non significative a été observée entre G3, G5, G6 et G7. Une augmentation significative du taux de fermeture de la plaie est montrée dans les groupes G2 et G4 par rapport aux autres groupes autres que les groupes témoins G3, G5, G6 et G7 (Tableau 4), (Fig. 4) et (Graphique 1). La cicatrisation complète de la plaie a été obtenue après 18 jours dans les nanocomposites DOX/LDH (G4) et AMOX/LDH (G2) et G6 (standard), par rapport à 24 jours pour la fermeture complète dans les autres groupes ; ce qui indique un processus de cicatrisation plus rapide et hautement efficace dans les nanocomposites avec des médicaments antimicrobiens.

Les investigations histopathologiques pour les spécimens de peau des différents traitements ont révélé que les nanocomposites AMOX/LDH et DOX/LDH ont conduit à une cicatrisation complète des plaies avec une formation épithéliale et une vascularisation normales. De plus, la même activité de cicatrisation est apparue dans un groupe standard mais avec une efficacité inférieure à celle de ces deux groupes. Les autres groupes d’AMOX, DOX, Mg/Al et les groupes témoins ont, en revanche, montré une cicatrisation complète de la plaie avec une congestion et une rupture épithéliale (figure 5).

L’administration orale de l’éthanol absolu biotechnologique 98,9% à des rats à jeun depuis 24 heures a induit un indice d’ulcère plus élevé dans un groupe témoin non traité (P < 0,00) par rapport aux autres groupes traités. Une diminution significative de l’indice d’ulcère a été observée dans les groupes prétraités avec DOX/LDH (p < 0,000) et AMOX/LDH (p < 0,000) avec un taux de protection plus élevé par rapport à un groupe témoin non traité. Un groupe standard auquel on a administré de la Ranitidine® a également montré une diminution significative (p < 0,000) de l’indice d’ulcère par rapport à un groupe témoin. Les rats traités par AMOX/LDH (G2) (p > 0,05), DOX/LDH (G4) (p > 0.05), AMOX (G3) (p > 0. 05) et groupe standard (G6) (p > 0.05), en revanche, ont montré une variation non significative les uns par rapport aux autres, mais ont révélé une différence significative par rapport au DOX (G5) (p < 0,05) et au Mg-Al (G7) (p < 0,05). Ces deux groupes G5 (p > 0,05) et G7 (p > 0,05) ont montré une variation non significative entre eux mais diffèrent significativement du groupe témoin non traité. Le pourcentage maximal de protection gastrique a été observé dans le groupe DOX/LDH, AMOX/LDH et standard par rapport aux autres groupes (Tableau 5) et (Fig. 6).

Histopathological investigation into the different treatments of the stomach revealed good gastric and mucosal protection with normal structure in the DOX/LDH, AMOX/LDH, Standard and Mg/Al, while deep gastric ulcer was observed in DOX, AMOX. and the Control Groups (Fig. 7).

La clairance et le métabolisme rapides, l’instabilité dans les fluides biologiques, le dosage élevé, les effets indésirables systémiques et la limitation pour atteindre le site d’action sont les principaux inconvénients pour l’utilisation des antimicrobiens37. Le système d’administration de médicaments utilisant la nanotechnologie est maintenant un modèle très important pour augmenter l’efficacité thérapeutique des médicaments, le ciblage actif ou passif, la libération contrôlée et l’élimination des effets indésirables systémiques des médicaments38. A notre connaissance, bien que la doxycycline et l’amoxicilline soient des médicaments antimicrobiens à large spectre couramment utilisés pour le traitement de multiples maladies chez les humains et les animaux. Aucune étude antérieure n’a été menée sur le chargement de ces médicaments dans un nanocomposite d’hydroxyde double stratifié (LDH) pour explorer de nouvelles applications. De même, aucune donnée antérieure ne faisait référence à l’activité de cicatrisation ou au traitement des ulcères des nanocomposites DOX/LDH ou AMOX/LDH. Le plan de cette étude comprenait deux objectifs principaux, comme suit : L’incorporation de doxycycline et d’amoxicilline dans Mg/Al LDH sous forme de nanocomposites antimicrobiens, ainsi que l’étude de leur capacité de cicatrisation des plaies et de traitement des ulcères in vivo en plus du dépistage de leur toxicité aiguë.

L’hydroxyde double stratifié (LDH) a démontré une grande importance en tant que nouveau modèle de système d’administration de médicaments dans la branche de la pharmacologie en raison de leur sécurité et de leur faible toxicité38.

Dans l’étude de toxicité aiguë, LD50 a été utilisé pour déterminer la toxicité aiguë des nanocomposites DOX/LDH et AMOX/LDH. Dans les nanocomposites DOX/LDH, les souris ont présenté des symptômes toxiques et une mortalité à partir de 600 mg/kg de poids corporel, et la mortalité maximale (LD100) a été atteinte à 1600 mg/kg de poids corporel. En revanche, la mortalité des nanocomposites AMOX/LDH a débuté à 1000 mg/kg de poids corporel, et la mortalité maximale (LD100) a été atteinte à 1500 mg/kg de poids corporel. La DL50 de la DOX/LDH était de 1100, tandis que celle de l’AMOX/LDH était de 1210 ; les deux ont donc été considérés comme des médicaments sûrs. Les souris traitées par DOX/LDH ou AMOX/LDH n’ont présenté aucun symptôme toxique ni aucune mortalité après un traitement à dose normale, ce qui indique la sécurité d’emploi de ces médicaments. Les médicaments ou les matériaux dont la valeur DL50 est de 1000 mg/kg de poids corporel. |sont considérés comme sûrs ou de faible toxicité après administration orale39 ; par conséquent, la DOX/LDH ou l’AMOX/LDH sont tous deux considérés comme des médicaments sûrs. De même, les LDH à base de magnésium ou d’aluminium sont considérés comme les nanomatériaux les plus sûrs pour l’administration de médicaments et les moins toxiques par rapport aux autres types de LDH40. Par conséquent, les LDH sont largement utilisés comme support nanomatériel pour les systèmes d’administration de médicaments ou d’autres substances, telles que les protéines ou les gènes41.

La nanotechnologie montre une grande pertinence dans l’amélioration des traitements de cicatrisation. L’échelle nanométrique a ouvert la voie à l’évolution de nouveaux matériaux destinés à être utilisés dans des technologies médicales très avancées et à une efficacité de ciblage renouvelée des nanovecteurs multifonctionnels. L’incorporation de petites molécules de médicaments dans des nanoparticules ou des couches pourrait moduler leur sécurité, leur biodisponibilité et leur efficacité42. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des médicaments sont grandement affectées par la taille du Nano porteur43.

La cicatrisation des plaies reste encore un problème clinique difficile pour lequel une manipulation et un soin efficaces des plaies sont nécessaires. De plus, la réparation efficace des plaies et des tissus reste un défi majeur pour les soins de santé et la biomédecine au 21ème siècle. Les plaies infectées ou chroniques entraînent souvent une perte de vie par la perte de la capacité à accomplir la fonction désirée et l’augmentation de la douleur, en plus d’être une charge sur les ressources du système de santé1, donc la recherche de méthodes ou de médicaments qui peuvent aider à accélérer le processus de guérison des plaies et à raccourcir la période de récupération complète des plaies divulguerait une thérapie de grande importance. Le pourcentage d’activité de cicatrisation et la taille de la fermeture de la plaie pendant 22 jours ont été utilisés comme marqueurs de l’activité de cicatrisation en plus des résultats histopathologiques. Après application topique, les nanocomposites DOX/LDH ont montré un processus de cicatrisation rapide et complet en un temps plus court, comme les nanocomposites AMOX/LDH, et mieux que les médicaments libres seuls et le groupe non traité. De la même manière, DOX, AMOX, LDH (Mg/Al) et le groupe standard ont montré une bonne activité de cicatrisation mais dans des délais plus longs que la pommade DOX/LDH et les nanocomposites AMOX/LDH. La bonne activité de cicatrisation des nanocomposites DOX/LDH et AMOX/LDH peut être attribuée au bon pouvoir de pénétration dans la plaie du nanomatériau portant les agents antimicrobiens. La principale cause des plaies non cicatrisées étant les infections bactériennes44, les antibiotiques à large spectre Doxycycline et Amoxicilline contre les bactéries gram-positives et gram-négatives ont été utilisés pour être chargés sur le nanomatériau LDH. Le staphylocoque est l’un des agents pathogènes bactériens les plus courants, responsable de la majorité des infections des plaies, et est considéré comme l’une des principales causes d’infections nosocomiales. Les agents antimicrobiens faibles ou ceux dont la capacité d’invasion est médiocre peuvent entraîner une bactériémie, une septicémie et/ou un syndrome de choc toxique45. Le bon pouvoir de pénétration de la Doxycycline et de l’Amoxicilline dans la zone de la plaie à travers les Nano matériaux empêche l’apparition de toute infection bactérienne et aide à accélérer le processus de guérison de la plaie avec une formation complète de poils et sans la présence de croûtes.

Les résultats histopathologiques ont indiqué que les nanocomposites d’Amoxicilline et de Doxycycline ont montré une contraction rapide, ce qui est très important pour une fermeture rapide de la plaie, en particulier pour les animaux à peaux perdues (souris, rat). La ré-épithélialisation était une étape commune à tous les animaux au cours du processus de cicatrisation et de contact avec la surface épithéliale46.

Les nanoparticules ont amélioré l’activité des matériaux porteurs tels que les médicaments en raison de leur grand rapport surface/volume. D’ailleurs, l’efficacité de l’activité antimicrobienne de la doxycycline et de l’amoxicilline augmente lors de l’utilisation des nanocouches LDH47. Les ions magnésium et aluminium de LDH ont une activité antimicrobienne et agissent comme des piégeurs de radicaux libres pour les ROS (Reactive Oxygen Species). Le stress oxydatif, en outre, entraîne une production accrue de ROS et retarde également les processus cellulaires impliqués dans la cicatrisation des plaies. Par conséquent, Mg/Al aide à gagner une bonne activité de cicatrisation dans un temps plus court48.

La principale raison de la plaie non cicatrisée de la muqueuse est l’infection bactérienne conduisant à l’ulcère gastro-intestinal (GIU), qui est principalement causée par la bactérie Helicobacter pyloriis chez les adultes et les enfants dans le monde entier. L’échec du traitement avec une concentration suffisante d’antibiotiques est dû au fait que H.pyloriis vit sous la muqueuse gastrique qui soutient l’épithélium gastrique5. Les nanoparticules chargées d’antibiotiques se sont révélées efficaces dans le traitement des infections gastro-intestinales car leurs particules de petite taille adhèrent efficacement à la muqueuse gastrique et agissent contre les bactéries qui y vivent7. Sur cette base, les deux groupes traités par les nanocomposites DOX/LDH et AMOX/LDH ont montré une diminution significative de l’indice d’ulcère ou de la gravité de l’ulcère induit après 7 jours de traitement. La diminution de l’induction d’ulcères pourrait être attribuée à l’adhésion parfaite des nanomatériaux Mg/Al-LDH en raison de leur petite taille qui permet ensuite une libération contrôlée de l’antibiotique. Le mécanisme possible de la protection gastro-intestinale contre l’ulcère ou la blessure par le tissu ulcéré, en particulier dans les estomacs produisant de grandes quantités de mucus qui favorise l’adhésion des particules de petite taille en raison de leur petite masse. En outre, l’inflammation gastrique augmente la production de mucus et les particules fines adhèrent plus parfaitement49. Au niveau du site de l’inflammation, les cellules immunitaires, telles que les macrophages, engloutissent les petites particules et par conséquent chargent les antibiotiques qui se libèrent et produisent des effets localisés50.

En outre, les deux groupes traités par les antibiotiques Doxycycline et Amoxicilline ont également montré une diminution significative du nombre d’ulcères. Cette diminution pourrait être attribuée à leur activité antibactérienne dans le traitement des plaies ou des ulcères51. Sur le même terrain, la LDH Mg/Al a montré une diminution du nombre d’ulcères par rapport aux rats témoins non traités. Cette diminution ou que la protection gastrique a été causée par la couche protectrice formée par le Mg/Al LDH qui a été couramment utilisé comme un anti-acide52. Les maladies ulcéreuses traitées avec le Nano-porteur LDH sous forme d’anti-acide et d’anti-pepsine par voie orale ont confirmé la sécurité et la biocompatibilité de ce système de livraison Nanos, ce qui est également confirmé par les résultats histopathologiques.

À notre connaissance, il n’y avait pas d’études antérieures rapportées traitant de l’efficacité des antibiotiques mentionnés ci-dessus pour le traitement des plaies ou des ulcères, cependant il existe de multiples études montrant l’importance de l’administration topique d’antibiotiques dans le taux de guérison et la prévention des infections. Aujourd’hui, la thérapie antimicrobienne topique pour les ulcères ou les plaies est devenue plus solidement établie en raison de son importance pour le taux de guérison. Le temps de cicatrisation est le critère le plus important dans le traitement des plaies53. Certains chercheurs ont noté un taux de guérison de 83 % en 30 semaines54 tandis que d’autres ont rapporté que 62/90 (69 %) des ulcères de jambe veineux avaient été guéris en 12 semaines. Moffatt et al.55 ont constaté que 70 % des ulcères veineux étaient guéris après 48 semaines de traitement ; les auteurs ont également noté qu’une grande partie des preuves sur les taux de guérison sont tirées des résultats d’essais contrôlés randomisés. Ces essais atteignent généralement des taux de guérison de plus de 60 % pour les patients après 24 semaines, mais ne reflètent pas nécessairement les problèmes complexes rencontrés dans la pratique clinique. En raison de ces études, la conversion des antibiotiques à la forme nano aura un effet important sur le taux de guérison dans un délai plus court, comme dans notre étude.

L’idée principale de cette étude tourne autour de l’application topique d’antibiotiques avec un pouvoir de pénétration élevé et un taux de libération prolongé en le chargeant sur des Nanomatériaux. L’application topique de ces antibiotiques sur les plaies permet de prévenir les infections qui retardent la guérison, de sorte que le processus de guérison des plaies et des ulcères prend moins de temps. Par conséquent, nous avons constaté que l’ajout d’antibiotiques accélère le processus de guérison et diminue le temps de guérison en prévenant les infections.

Les avantages de la thérapie topique incluent la possibilité de délivrer une concentration locale élevée avec de petites doses de l’agent, même chez les patients souffrant d’ischémie des membres, afin d’éviter l’effet de premier passage dans le tractus gastro-intestinal, ainsi que la réduction des risques d’effets secondaires systémiques. Les formulations topiques permettent d’atteindre des concentrations locales très élevées56. En outre, l’éradication ou la réduction des micro-organismes dans la plaie n’est pas à elle seule un critère suffisant pour évaluer l’efficacité des médicaments57, mais dépend aussi principalement de leur pouvoir de pénétration et de leur efficacité. Enfin, aucune donnée clinique ne soutient l’utilisation d’un traitement antibiotique topique pour la prévention des récidives d’infection des plaies. Toutes les plaies ouvertes sont colonisées par des micro-organismes, qui affectent généralement le processus de guérison. Cependant, si la colonisation se transforme en une infection locale, qui devient ensuite systémique, le résultat peut mettre la vie en danger. Par conséquent, le traitement des plaies ne comprend pas seulement le nettoyage, le débridement et la gestion de l’étiologie sous-jacente, mais prend également des mesures pour prévenir la probabilité que les plaies colonisées deviennent infectées localement, voire systémiquement58. Il a été démontré que les traitements antibiotiques locaux jouent un rôle dans la promotion de la guérison, bien que le traitement de l’étiologie sous-jacente reste un élément crucial59. Parmi les facteurs locaux susceptibles de retarder la cicatrisation figure le nombre de bactéries présentes à la surface de la plaie60. Par ailleurs, l’hydroxyde de magnésium et l’hydroxyde d’aluminium agissent essentiellement comme des agents antiacides par le biais du revêtement gastrique61. Par ailleurs, l’amoxicilline joue un rôle contre les bactéries Helicobacter et présente l’activité à large spectre de la Doxycycline. Tous ces facteurs sont les principales raisons de la sélection de ces matériaux pour évaluer leur activité dans la cicatrisation des plaies et des ulcères.

L’utilisation d’antibiotiques avec toute blessure (Plaie ou Ulcère) est le principal traitement pour une guérison rapide dans un temps plus court. Cela se fait par la prévention de l’infection qui est la principale cause du retard de la guérison de la plaie ou de l’ulcère. L’infection est en effet une cause fréquente de mauvaise cicatrisation. Par conséquent, une réduction significative du nombre de bactéries est importante pour la gestion des plaies aiguës ou chroniques, en particulier l’inhibition de la croissance bactérienne à l’intérieur des plaies induites ou ouvertes en abaissant les valeurs de pH62. L’induction de la surface des plaies abaisse le pH des surfaces infectées et établit un environnement inapproprié pour la croissance et la multiplication des bactéries. En outre, le pH d’une plaie peut également influencer l’efficacité des antibiotiques et des antiseptiques63. Le pH peut moduler l’efficacité et le succès de l’action des antibiotiques en modifiant potentiellement l’état métabolique des bactéries23, permettant ainsi la croissance bactérienne et l’acquisition d’une résistance. Par exemple, l’efficacité de plusieurs antibiotiques et de l’antiseptique argenté est réduite dans les environnements acides, ce qui est également le milieu favorable dans notre étude64.

Le rôle principal des antibiotiques dans la cicatrisation des plaies est d’inhiber la croissance des bactéries résistantes aux médicaments et de favoriser la cicatrisation dans un modèle de plaie de rongeur65. L’amoxicilline et la doxycycline remplissent toutes deux ces rôles en tant qu’antibiotiques à large spectre et bactéricides qui aident à prévenir la croissance bactérienne et à favoriser la cicatrisation des ulcères et des plaies dans un délai court. Ainsi, les nanoparticules mises en œuvre dans cette étude ont présenté une puissance antibactérienne beaucoup plus élevée contre les bactéries Gram-négatives et Gram-positives car elles ont augmenté le pouvoir de pénétration dans la paroi ou la membrane cellulaire bactérienne. L’effet inhibiteur accru par rapport à celui de l’antibiotique normal seul était dû à la capacité des nanoparticules conçues à désintégrer la membrane bactérienne. Ces nanoparticules ont accéléré la guérison des ulcères et des plaies en régulant l’inflammation et l’angiogenèse. De plus, elles ont permis une augmentation de l’absorptivité cutanée du mélange nanométrique.

La majorité de ces porteurs de nanoparticules, comme la LDH, ont été utilisés pour l’administration d’agents thérapeutiques aux propriétés antibactériennes, et ils ont été explorés en tant que Nano porteurs de médicaments pour la cicatrisation des plaies, choisis en fonction des besoins des plaies13. Ces Nano-porteurs aident à l’administration de médicaments, car ils favorisent la croissance cellulaire, accélèrent la cicatrisation cutanée et réduisent la formation de cicatrices66.

En particulier, H. pylori vit profondément dans le mucus gastrique, et une application locale prolongée du médicament est nécessaire pour une diffusion suffisante vers la bactérie67. Aucun antibiotique unique n’est efficace pour éradiquer H. pylori lorsqu’il est administré in vivo. Le traitement de cette maladie infectieuse dans les ulcères gastro-duodénaux nécessite généralement une trithérapie comprenant un antibiotique, un antibactérien et des inhibiteurs de la pompe à protons. L’échec d’une antibiothérapie unique pourrait être dû à la mauvaise stabilité du médicament dans le pH acide de l’estomac, à la faible perméabilité des antibiotiques à travers la couche de mucus ou à la disponibilité de concentrations d’antibiotiques sous-thérapeutiques sur le site de l’infection après administration orale sous une forme galénique classique68. Par conséquent, la synthèse d’antibiotiques sous forme nanométrique aide les antibiotiques à pénétrer dans la couche muqueuse profonde et améliore l’efficacité bactéricide contre H. pylori.

Pour améliorer l’efficacité de ces modalités thérapeutiques, des systèmes d’administration de médicaments antibiotiques spécifiques au site ont été développés pour le traitement localisé des infections à H. pylori de l’estomac. Certaines tentatives ont été faites pour développer des systèmes d’administration d’antibiotiques localisés dans l’environnement acide de l’estomac. Pour cette raison, nous avons également choisi le pH 4 comme milieu acide pour améliorer la stabilité du médicament. L’amoxicilline (« -amino-hydroxy-benzyl pénicilline) est un antibiotique semi-synthétique, absorbé par voie orale et à large spectre. Cet antibiotique est largement utilisé dans le traitement standard d’éradication de l’infection gastrique à H. pylori, et l’utilisation de la nanosynthèse permettra d’obtenir une plus grande pénétration du médicament et donc une plus grande efficacité bactéricide27.

Les candidats idéaux pour le pansement des plaies infectieuses doivent délivrer suffisamment de fortes concentrations d’antibiotiques au site de la plaie ; imiter la structure et la fonction biologique des protéines de la matrice extracellulaire native, qui fournissent un support et régulent les activités cellulaires ; maintenir l’état normal de différenciation au sein du compartiment cellulaire ; être biocompatibles et/ou biodégradables ; et ne pas avoir d’effets indésirables sur les tissus environnants69. Sur la base de ces facteurs, l’objectif principal et la principale étape de la cicatrisation d’une plaie est de prévenir l’infection par l’utilisation d’antibiotiques à large spectre et bactéricides en particulier, tels que ceux employés dans notre étude de recherche. En outre, le chargement d’antibiotiques à large spectre et bactéricides sur des nanomatériaux permet aux médicaments d’atteindre un plus grand pouvoir de pénétration à l’intérieur de la plaie ou de l’ulcère induit. À l’échelle internationale, les bactéries résistantes aux antibiotiques et les bactéries multirésistantes augmentent en tant que problème clinique ; ces bactéries ont été trouvées dans les isolats d’une proportion substantielle de patients souffrant d’escarres et même dans les milieux communautaires51.

Un autre mécanisme par lequel ces résultats ont été obtenus, autre que l’efficacité antimicrobienne obtenue, est à travers le LDH lui-même, qui contribue à améliorer l’efficacité des antibiotiques, car les hydroxydes stratifiés ont été considérés comme des Nano-porteurs uniques pour une livraison cellulaire efficace des médicaments. Cette capacité est due aux excellentes caractéristiques des LDH, en particulier la modification de surface unique obtenue grâce à leurs propriétés d’échange d’ions favorables. En outre, les couches chargées positivement des hydroxydes en couches améliorent considérablement l’administration cellulaire efficace des médicaments. La membrane des cellules, chargée négativement, empêche les médicaments ayant une charge négative de pénétrer. En incorporant des médicaments anioniques dans les couches d’hydroxydes en couches, ces nanohybrides de médicaments aux surfaces chargées positivement sont capables de pénétrer correctement dans la cellule et d’améliorer l’administration cellulaire des médicaments51,70,71. En augmentant la taille des particules des couches ou des feuilles de LDH, l’absorption cellulaire de LDH diminue, mais il est intéressant de noter que l’absorption cellulaire de toutes les tailles d’hydroxydes en couches est achevée en 15 minutes par le mécanisme du temps de rétention72,73,74. Les LDH ont un avantage supplémentaire pour délivrer des médicaments chargés négativement car ils portent une charge positive nette à leur surface qui facilite l’adsorption ainsi que l’internalisation à travers les membranes biologiques chargées négativement sans qu’il soit nécessaire de procéder à une post-modification/fonctionnalisation supplémentaire, comme dans le cas d’autres matériaux. Ainsi, de nombreux chercheurs ont conjugué une variété de médicaments cytotoxiques chargés négativement dans les espaces intermédiaires des LDH et les ont délivrés avec succès dans les cellules avec des propriétés de libération contrôlée75,76.

En conclusion, les nanocomposites doxycycline-amoxicilline développés dans cette étude (c’est-à-dire les LDH Mg/Al) offrent de grandes perspectives pour le traitement des plaies (pommades) dans un délai plus court et pour la prévention des ulcères (dosage oral). La conversion des médicaments antimicrobiens, en particulier des antibiotiques, en médicaments à l’échelle nanométrique leur permet d’acquérir de nouvelles propriétés, telles que l’activité de cicatrisation des plaies et la prévention des ulcères, par une voie bien meilleure que celle des médicaments standard utilisés. Cette capacité se concrétise par la prévention des infections via un pouvoir de pénétration plus élevé et une grande efficacité contre les micro-organismes pathogènes qui infectent les plaies ouvertes ou les blessures des muqueuses et provoquent des retards dans les taux de guérison de l’infection et des problèmes mettant en danger la vie des patients.