Groupe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète. Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), code ATC : A10BH03
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
La saxagliptine est un inhibiteur de la DPP4 très puissant (Ki : 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l’administration de saxagliptine a conduit à une inhibition de l’activité enzymatique DPP4 pendant une période de 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP4 a entraîné une augmentation de 2 à 3 fois des taux circulants d’hormones incrétines actives, notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), une diminution des concentrations de glucagon et une augmentation de la réactivité des cellules bêta dépendantes du glucose, ce qui a entraîné une augmentation des concentrations d’insuline et de C-peptide. L’augmentation de l’insuline provenant des cellules bêta du pancréas et la diminution du glucagon provenant des cellules alpha du pancréas ont été associées à une diminution des concentrations de glucose à jeun et à une réduction de l’excursion du glucose après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle glycémique en réduisant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales chez les patients atteints de diabète de type 2.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans le cadre d’essais cliniques randomisés, contrôlés et en double aveugle (y compris l’expérience de développement et de post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par la saxagliptine.
Contrôle glycémique
Un total de 4 148 patients atteints de diabète de type 2, dont 3 021 patients traités par la saxagliptine, ont été randomisés dans 6 études cliniques contrôlées en double aveugle sur la sécurité et l’efficacité menées pour évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle glycémique. Le traitement par saxagliptine 5 mg une fois par jour a entraîné des améliorations cliniquement pertinentes et statistiquement significatives de l’hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun (FPG) et de la glycémie postprandiale (PPG) par rapport au placebo en monothérapie, en association avec la metformine (traitement initial ou d’appoint), en association avec une sulfonylurée et en association avec une thiazolidinedione (voir tableau 2). Aucune modification apparente du poids corporel n’a été associée à la saxagliptine. Des réductions de l’HbA1c ont été observées dans tous les sous-groupes, y compris le sexe, l’âge, la race et l’indice de masse corporelle (IMC) de départ, et une HbA1c de départ plus élevée était associée à un changement moyen ajusté plus important par rapport au départ avec la saxagliptine.
La saxagliptine en monothérapie
Deux études en double aveugle, contrôlées par placebo, d’une durée de 24 semaines ont été menées pour évaluer l’efficacité et la sécurité de la saxagliptine en monothérapie chez les patients atteints de diabète de type 2. Dans les deux études, le traitement par saxagliptine en une prise quotidienne a permis d’obtenir des améliorations significatives du taux d’HbA1c (voir tableau 2). Les résultats de ces études ont été confirmés par deux études régionales (asiatiques) ultérieures de 24 semaines en monothérapie comparant la saxagliptine 5 mg à un placebo.
Saxagliptine en complément d’un traitement par metformine
Une étude contrôlée par placebo de 24 semaines en complément d’un traitement par metformine a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la saxagliptine en association avec la metformine chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c 7-10%) sous metformine seule. La saxagliptine (n=186) a apporté des améliorations significatives de l’HbA1c, de la FPG et de la PPG par rapport au placebo (n=175).
Les améliorations de l’HbA1c, de la PPG et de la FPG suite au traitement par saxagliptine 5 mg plus metformine se sont maintenues jusqu’à la semaine 102. La variation de l’HbA1c pour la saxagliptine 5 mg plus metformine (n=31) par rapport au placebo plus metformine (n=15) était de -0,8% à la semaine 102.
La saxagliptine en complément de la metformine comparée à l’UD en complément de la metformine
Une étude de 52 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la saxagliptine 5 mg en association avec la metformine (428 patients) par rapport à une sulfonylurée (glipizide, 5 mg titré selon les besoins jusqu’à 20 mg, dose moyenne de 15 mg) en association avec la metformine (430 patients) chez 858 patients présentant un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c 6.5 %-10 %) sous metformine seule. La dose moyenne de metformine était d’environ 1900 mg dans chaque groupe de traitement. Après 52 semaines, les groupes saxagliptine et glipizide présentaient des réductions moyennes similaires de l’HbA1c par rapport au niveau de départ dans l’analyse per-protocole (-0,7 % contre -0,8 %, respectivement, HbA1c de départ moyen de 7,5 % pour les deux groupes). L’analyse en intention de traiter a montré des résultats cohérents. La réduction des GFP était légèrement inférieure dans le groupe saxagliptine et les abandons ont été plus nombreux (3,5 % vs 1,2 %) en raison d’un manque d’efficacité selon les critères des GFP au cours des 24 premières semaines de l’étude. La saxagliptine a également entraîné une proportion significativement plus faible de patients présentant une hypoglycémie, soit 3 % (19 événements chez 13 sujets) contre 36,3 % (750 événements chez 156 patients) pour le glipizide. Les patients traités par saxagliptine ont présenté une diminution significative du poids corporel par rapport à la ligne de base, par rapport à une prise de poids chez les patients administrés par glipizide (-1,1 vs +1,1 kg).
La saxagliptine en association avec la metformine comparée à la sitagliptine en association avec la metformine
Une étude de 18 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité de la saxagliptine 5 mg en association avec la metformine (403 patients), comparée à la sitagliptine 100 mg en association avec la metformine (398 patients) chez 801 patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule. Après 18 semaines, la saxagliptine s’est révélée non inférieure à la sitagliptine en ce qui concerne la réduction moyenne de l’HbA1c par rapport aux valeurs initiales, tant dans l’analyse par protocole que dans l’analyse complète. Les réductions de l’HbA1c par rapport aux valeurs initiales pour la saxagliptine et la sitagliptine dans l’analyse primaire per-protocole étaient respectivement de -0,5 % (moyenne et médiane) et de -0,6 % (moyenne et médiane). Dans l’ensemble d’analyse complète confirmatoire, les réductions moyennes étaient de -0,4% et -0,6% respectivement pour la saxagliptine et la sitagliptine, avec des réductions médianes de -0,5% pour les deux groupes.
Saxagliptine en association avec la metformine comme traitement initial
Une étude de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité de la saxagliptine 5 mg en association avec la metformine comme traitement initial en association chez des patients naïfs de traitement présentant un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c 8-12%). Le traitement initial par l’association de saxagliptine 5 mg et de metformine (n=306) a permis d’obtenir des améliorations significatives de l’HbA1c, de la FPG et de la PPG par rapport à la saxagliptine (n=317) ou à la metformine seule (n=313) comme traitement initial. Des réductions de l’HbA1c entre le début du traitement et la semaine 24 ont été observées dans tous les sous-groupes évalués définis par l’HbA1c de départ, avec des réductions plus importantes observées chez les patients ayant une HbA1c de départ ≥10% (voir tableau 2). Les améliorations de l’HbA1c, de la PPG et de la FPG après le traitement initial par saxagliptine 5 mg plus metformine se sont maintenues jusqu’à la semaine 76. La variation de l’HbA1c pour la saxagliptine 5 mg plus metformine (n=177) par rapport à la metformine plus placebo (n=147) était de -0,5% à la semaine 76.
La saxagliptine en complément d’un traitement par glibenclamide
Une étude complémentaire contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la saxagliptine en association avec le glibenclamide chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant à l’inclusion (HbA1c 7,5-10%) sous une dose sous-maximale de glibenclamide seul. La saxagliptine en association avec une dose fixe intermédiaire d’une sulfonylurée (glibenclamide 7,5 mg) a été comparée à une augmentation de la dose de glibenclamide (environ 92 % des patients du groupe placebo plus glibenclamide ont été augmentés jusqu’à une dose quotidienne totale finale de 15 mg). La saxagliptine (n=250) a apporté des améliorations significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie à jeun par rapport à la titration à une dose plus élevée de glibenclamide (n=264). Les améliorations de l’HbA1c et de la PPG après le traitement par saxagliptine 5 mg se sont maintenues jusqu’à la semaine 76. La variation de l’HbA1c pour la saxagliptine 5 mg (n=56) par rapport au glibenclamide uptitré plus placebo (n=27) était de -0,7% à la semaine 76.
Traitement d’appoint par la saxagliptine en association avec l’insuline (avec ou sans metformine)
Un total de 455 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 24 semaines, afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de la saxagliptine en association avec une dose stable d’insuline (moyenne au départ : 54.2 Unités) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7,5% et ≤ 11%) sous insuline seule (n=141) ou sous insuline en association avec une dose stable de metformine (n=314). La saxagliptine 5 mg ajoutée à l’insuline avec ou sans metformine a apporté des améliorations significatives après 24 semaines de l’HbA1c et de la PPG par rapport au placebo ajouté à l’insuline avec ou sans metformine. Des réductions similaires de l’HbA1c par rapport au placebo ont été obtenues pour les patients recevant la saxagliptine 5 mg en complément de l’insuline, indépendamment de la prise de metformine (-0,4% pour les deux sous-groupes). Les améliorations de l’HbA1c par rapport à la ligne de base ont été maintenues dans le groupe saxagliptine en association avec l’insuline par rapport au groupe placebo en association avec l’insuline avec ou sans metformine à la semaine 52. La variation de l’HbA1c dans le groupe saxagliptine (n=244) par rapport au groupe placebo (n=124) était de -0,4% à la semaine 52.
Saxagliptine en complément d’un traitement par thiazolidinedione
Une étude contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de la saxagliptine en association avec une thiazolidinedione (TZD) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c 7-10,5%) sous TZD seule. La saxagliptine (n=183) a apporté des améliorations significatives de l’HbA1c, de la FPG et de la PPG par rapport au placebo (n=180). Les améliorations de l’HbA1c, de la PPG et de la FPG après le traitement par la saxagliptine 5 mg se sont maintenues jusqu’à la semaine 76. La variation de l’HbA1c pour la saxagliptine 5 mg (n=82) par rapport aux TZD plus placebo (n=53) était de -0,9% à la semaine 76.
Traitement d’appoint par la saxagliptine en association avec la metformine et une sulfonylurée
Un total de 257 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo de 24 semaines visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de la saxagliptine (5 mg une fois par jour) en association avec la metformine et une sulfonylurée (SU) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10 %). La saxagliptine (n=127) a apporté des améliorations significatives de l’HbA1c et de la PPG par rapport au placebo (n=128). La variation de l’HbA1c pour la saxagliptine par rapport au placebo était de -0,7% à la semaine 24.
La saxagliptine en complément d’un traitement par dapagliflozine plus metformine
Une étude de 24 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2, a comparé la saxagliptine 5 mg avec un placebo en complément d’un traitement par dapagliflozine (un inhibiteur de SGLT2) et metformine chez des personnes présentant une HbA1c comprise entre 7 et 10,5%. Les patients qui ont terminé la période d’étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension d’étude contrôlée à long terme de 28 semaines (52 semaines).
Les personnes traitées par saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine et à la metformine (n=153) ont obtenu des réductions de l’HbA1c statistiquement significatives (p-value < 0,0001) par rapport au groupe sous placebo ajouté à la dapagliflozine et à la metformine (n=162) à 24 semaines (voir tableau 2). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 s’est maintenu à la semaine 52. Le profil de sécurité de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus la metformine dans la période de traitement à long terme était cohérent avec celui observé dans la période de traitement de 24 semaines dans cette étude et dans l’essai dans lequel la saxagliptine et la dapagliflozine ont été administrées de manière concomitante en tant que traitement d’appoint à des patients traités par la metformine (décrit ci-dessous).
Proportion de patients atteignant une HbA1c < 7%
La proportion de patients atteignant une HbA1c < 7% à la semaine 24 était plus élevée dans le groupe saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine plus metformine 35.3% (IC 95%) par rapport au groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine 23,1% (IC 95%). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 s’est maintenu à la semaine 52.
Tableau 2 Principaux résultats d’efficacité d’Onglyza 5 mg par jour dans les essais de monothérapie contrôlés par placebo et dans les essais d’association de traitements d’appoint
n=Randomisés (analyse primaire d’efficacité-intention de traitement) avec des données disponibles.
1 Le groupe placebo a bénéficié d’une uptitration du glibenclamide de 7,5 à 15 mg de dose quotidienne totale.
2 Variation moyenne ajustée par rapport à la valeur de base ajustée pour la valeur de base (ANCOVA).
3 p<0,0001 par rapport au placebo.
4 p=0,0059 par rapport au placebo.
5 p=0,0157 par rapport au placebo.
6 La metformine a été augmentée de 500 à 2000 mg par jour selon la tolérance.
7 La variation moyenne de l’HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine+metformine et metformine seule (p<0,0001).
8 La variation moyenne de l’HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine+metformine et metformine seule.
9 La variation moyenne de l’HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine+dapagliflozine+metformine et dapagliflozine+metformine (p< 0,0001).
Saxagliptine et dapagliflozine en complément d’un traitement par metformine
Un total de 534 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule (HbA1c 8%-12%), ont participé à cet essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé par comparateur actif, visant à comparer l’association de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée simultanément à la metformine, par rapport à la saxagliptine ou à la dapagliflozine ajoutée à la metformine. Les patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement en double aveugle pour recevoir la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg ajoutées à la metformine, la saxagliptine 5 mg et le placebo ajoutés à la metformine, ou la dapagliflozine 10 mg et le placebo ajoutés à la metformine.
Le groupe saxagliptine et dapagliflozine a obtenu des réductions significativement plus importantes de l’HbA1c par rapport au groupe saxagliptine ou au groupe dapagliflozine à 24 semaines (voir tableau 3).
Tableau 3 HbA1c à la semaine 24 dans l’étude contrôlée active comparant l’association de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée simultanément à la metformine avec soit la saxagliptine, soit la dapagliflozine ajoutée à la metformine
1 LRM = Mesures répétées longitudinales (utilisant les valeurs avant le sauvetage).
2 Patients randomisés et traités avec une mesure de base et au moins une mesure d’efficacité post-base.
3 Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de base.
4 p-value < 0,0001.
5 p-value=0,0166.
Proportion de patients atteignant un taux d’HbA1c < 7%
Patients présentant une insuffisance rénale
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, d’une durée de 12 semaines, a été menée pour évaluer l’effet du traitement par la saxagliptine 2.5 mg une fois par jour par rapport au placebo chez 170 patients (85 patients sous saxagliptine et 85 sous placebo) atteints de diabète de type 2 (HbA1c 7,0-11%) et d’insuffisance rénale (modérée ; sévère ; ou IRT). Dans cette étude, 98,2 % des patients recevaient d’autres traitements antihyperglycémiants (75,3 % sous insuline et 31,2 % sous antihyperglycémiants oraux ; certains recevaient les deux). La saxagliptine a diminué significativement l’HbA1c par rapport au placebo ; la variation de l’HbA1c pour la saxagliptine était de -0,9% à la semaine 12 (variation de l’HbA1c de -0,4% pour le placebo). L’amélioration du taux d’HbA1c après le traitement par la saxagliptine 2,5 mg s’est maintenue jusqu’à la semaine 52. Cependant, le nombre de patients ayant terminé les 52 semaines sans modification d’un autre traitement antihyperglycémiant était faible (26 sujets dans le groupe saxagliptine contre 34 dans le groupe placebo). L’incidence des événements hypoglycémiques confirmés était un peu plus élevée dans le groupe saxagliptine (9,4 %) que dans le groupe placebo (4,7 %), bien que le nombre de sujets présentant un événement hypoglycémique ne diffère pas entre les groupes de traitement. Il n’y a pas eu d’effet indésirable sur la fonction rénale déterminée par le débit de filtration glomérulaire estimé ou le CrCL à la semaine 12 et à la semaine 52.
L’étude SAVOR (Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction) de la Saxagliptine
SAVOR était un essai sur les résultats CV chez 16 492 patients présentant une HbA1c ≥6.5 % et <12 % (12959 avec une maladie CV établie ; 3533 avec des facteurs de risque multiples uniquement) qui ont été randomisés entre la saxagliptine (n=8280) et un placebo (n=8212) ajouté aux normes de soins régionales pour l’HbA1c et les facteurs de risque CV. La population étudiée comprenait les personnes ≥65 ans (n=8561) et ≥75 ans (n=2330), avec une insuffisance rénale normale ou légère (n=13 916) ainsi qu’une insuffisance rénale modérée (n=2240) ou sévère (n=336).
Le critère principal de sécurité (non-infériorité) et d’efficacité (supériorité) était un critère composite constitué du délai de survenue de l’un des événements CV indésirables majeurs (MACE) suivants : Décès CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal.
Après un suivi moyen de 2 ans, l’essai a atteint son critère principal de sécurité démontrant que la saxagliptine n’augmente pas le risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo lorsqu’elle est ajoutée au traitement de fond actuel.
Aucun bénéfice n’a été observé pour le MACE ou la mortalité toutes causes confondues.
Tableau 4 : Paramètres cliniques primaires et secondaires par groupe de traitement dans l’étude SAVOR*
* Population en intention de traiter
† Rapport de risque ajusté pour la catégorie de fonction rénale de base et la catégorie de risque de MCV de base.
‡ p-value <0,001 pour la non-infériorité (sur la base du HR <1,3) par rapport au placebo.
§ p-value = 0.99 pour la supériorité (sur la base du HR <1,0) par rapport au placebo.
# Les événements se sont accumulés de manière cohérente au fil du temps, et les taux d’événements pour Onglyza et le placebo n’ont pas divergé de manière notable au fil du temps.
¶ Le caractère significatif n’a pas été testé.
Une composante du critère composite secondaire, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, est survenue à un taux plus élevé dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo . Les facteurs cliniquement pertinents prédictifs d’un risque relatif accru avec le traitement par la saxagliptine n’ont pas pu être identifiés de façon définitive. Les sujets présentant un risque plus élevé d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, indépendamment de l’affectation du traitement, pouvaient être identifiés par des facteurs de risque connus d’insuffisance cardiaque tels que des antécédents d’insuffisance cardiaque ou une fonction rénale altérée. Cependant, les sujets sous saxagliptine ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque ou une fonction rénale altérée au départ ne présentaient pas un risque accru par rapport au placebo pour les critères composites primaires ou secondaires ou pour la mortalité toutes causes confondues.
L’A1C était plus faible avec la saxagliptine par rapport au placebo dans une analyse exploratoire.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats des études avec Onglyza dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement du diabète sucré de type 2 (voir section 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).
Population âgée
Dans les sous-groupes de l’étude SAVOR âgés de plus de 65 ans et de plus de 75 ans, l’efficacité et la sécurité étaient cohérentes avec la population globale de l’étude.
GENERATION était une étude de contrôle glycémique de 52 semaines chez 720 patients âgés, l’âge moyen était de 72,6 ans ; 433 sujets (60,1%) étaient < âgés de 75 ans, et 287 sujets (39,9%) étaient ≥ 75 ans. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients atteignant une HbA1c < 7 % sans hypoglycémie confirmée ou sévère. Il ne semblait pas y avoir de différence dans le pourcentage de répondeurs : 37,9% (saxagliptine) et 38,2% (glimépiride) ont atteint le critère d’évaluation primaire. Une proportion plus faible de patients du groupe saxagliptine (44,7 %) par rapport au groupe glimépiride (54,7 %) a atteint un objectif d’HbA1c de 7,0 %. Une proportion plus faible de patients dans le groupe saxagliptine (1,1 %) par rapport au groupe glimépiride (15,3 %) a présenté un événement hypoglycémique confirmé ou sévère.