Peptide lié à la PTH (PTHrP) dans l’hypercalcémie

Les facteurs semblables à l’hormone parathyroïdienne (PTH) responsables du syndrome d’hypercalcémie d’origine maligne ont été proposés pour la première fois par Albright1 dans les années 1940, sur la base d’observations cliniques chez un seul patient atteint d’hypercalcémie à la suite d’un carcinome des cellules rénales. Albright a suggéré que le syndrome clinique de son patient ressemblait à celui de l’hyperparathyroïdie primaire et que l’explication la plus probable était qu’un facteur semblable à la PTH produit par la tumeur était responsable. Ce point de vue a prévalu pendant les 40 années suivantes et, avec l’identification de la PTH et le développement d’antisérums et d’immunodosages pour sa mesure dans les années 1960 et 1970, de nombreux chercheurs ont recherché la PTH en association avec des tumeurs solides. Cette recherche a été dans l’ensemble négative, à l’exception d’une certaine confusion causée par les antisérums originaux utilisés pour l’identification de la PTH par RIA, et certains chercheurs ont rapporté que la PTH – ou du moins des molécules semblables à la PTH – était produite par des tumeurs associées à une malignité.2-4 Rétrospectivement, il se peut que ces essais aient faiblement reconnu le peptide lié à la PTH (PTHrP), qui est étroitement lié à son extrémité N-terminale à la PTH native.

La situation a été clarifiée davantage dans les années 1980, lorsqu’on a découvert que les patients atteints d’hypercalcémie d’origine maligne présentaient fréquemment une augmentation de l’AMPc néphrogénique et, de plus, un facteur circulant qui augmentait l’activité de l’adénylate cyclase dans les cellules osseuses ou les membranes rénales cultivées, à peu près de la même manière que la PTH, mais qui n’était clairement pas de la PTH5,6. On a donc conclu qu’un facteur semblable à la PTH plutôt que la PTH native était produit par les tumeurs associées à l’hypercalcémie. À la fin des années 1980, le principe actif responsable de ce syndrome a été identifié comme étant la PTHrP, un peptide produit par les tumeurs dont la séquence N-terminale présente une homologie étroite avec la PTH elle-même. En fait, on a découvert que la PTHrP était apparue après la duplication du gène de la PTH, après quoi les deux produits génétiques se sont développés indépendamment en tant que deux molécules présentant des complexités structurelles et des mécanismes de contrôle différents. Malgré ces différences, la PTHrP exerce des effets cellulaires par la liaison et l’activation du récepteur qu’elle partage avec la PTH, le récepteur de type 1 de la PTH5,7.-10

Dans les années 1990, d’autres observations sur la PTHrP ont montré qu’elle était produite non seulement par les carcinomes épidermoïdes et d’autres tumeurs associées au syndrome d’hypercalcémie humorale de malignité, mais aussi par des tumeurs non hypercalcémiques qui provoquent une ostéolyse locale, comme le cancer du sein11,12, et qu’elle était en fait responsable de l’ostéolyse associée au cancer du sein dans certains modèles13.

Après son identification et son clonage moléculaire à la fin des années 1980, l’attention s’est ensuite portée sur le rôle physiologique de la PTHrP. Les études génétiques chez la souris, largement utilisées au milieu des années 1990 pour caractériser les rôles physiologiques des molécules dans la biologie osseuse, ont montré que la PTHrP était responsable de la formation normale de l’os endochondral et contrôlait la prolifération du cartilage au niveau de la plaque de croissance. Les cellules périchondrales et les chondrocytes synthétisent la PTHrP aux extrémités du moule cartilagineux dans la plaque de croissance.14-16 La PTHrP agit pour empêcher la différenciation des chondrocytes, retardant ainsi l’apparition de chondrocytes hypertrophiques postmitotiques. L’expression de la PTHrP dans la plaque de croissance est contrôlée par Indian Hedgehog et ses médiateurs en aval de la famille Gli, par une relation de rétroaction négative. La famille Gs et Gg des protéines G hétérotrimériques médient les effets de la PTHrP sur les chondrocytes pour limiter leur différenciation par l’inhibiteur de cycline-cdk p57 en aval qui est supprimé pour maintenir la prolifération des chondrocytes et par le facteur de transcription Sox9.17-19 Ces effets de la PTHrP au niveau de la plaque de croissance semblent servir son rôle physiologique majeur.

Il a été démontré que la PTHrP joue un rôle local dans la fonction normale des ostéoblastes20. L’ablation spécifique des ostéoblastes de la PTHrP chez la souris entraîne une ostéoporose et une altération de la formation osseuse, suggérant une fonction paracrine. Ainsi, la PTHrP peut réguler la différenciation et l’activité normales des ostéoblastes (et peut-être des ostéoclastes) dans le microenvironnement osseux,21 et la PTHrP est en cours de développement en tant qu’agent anabolique potentiel pour l’ostéoporose avec des effets stimulateurs osseux similaires à ceux de la PTH.22,23 Elle joue également d’autres rôles locaux de type cytokine d’importance incertaine, notamment dans le sein, la vessie urinaire, l’utérus, le muscle lisse vasculaire, les follicules pileux et la peau. Elle transfère également le calcium de la mère au fœtus à travers le placenta24.-26 De multiples fragments de PTHrP ayant des activités biologiques ont été décrits, mais aucun d’entre eux n’a été confirmé comme étant important, que ce soit physiologiquement ou in vivo, et ils restent encore controversés et un sujet d’investigation.

Avec les observations selon lesquelles la PTHrP joue un rôle important à la fois dans l’hypercalcémie humorale de la tumeur maligne et dans l’ostéolyse localisée associée au cancer métastatique, nos concepts du syndrome d’hypercalcémie de la tumeur maligne ont considérablement changé. Jusqu’au milieu des années 1990, on pensait que l’hypercalcémie humorale d’origine maligne était due à un facteur circulant (à savoir la PTHrP) et que l’ostéolyse localisée était due soit à des cytokines locales, soit à des effets directs des cellules tumorales entraînant une destruction osseuse localisée27. Avec l’observation que la PTHrP peut être responsable des deux syndromes, du moins chez de nombreux patients, il est devenu clair que l’hypercalcémie d’origine maligne représente un spectre, la PTHrP agissant comme facteur circulant lorsqu’elle est produite en quantité excessive par certaines tumeurs (et provoquant ainsi une hypercalcémie humorale) mais, dans d’autres circonstances, agissant comme un facteur local lorsqu’elle est produite par des cellules tumorales métastatiques dans le microenvironnement osseux et provoquant des métastases osseuses ostéolytiques (tableau 1).

Bien que la PTHrP et la PTH partagent le même récepteur, il existe des différences entre les syndromes d’hypercalcémie humorale de malignité et d’hyperparathyroïdie primaire. Dans l’hypercalcémie humorale d’origine maligne, la formation osseuse est supprimée et les patients présentent une alcalose métabolique plutôt qu’une acidose hyperchlorémique. De plus, les concentrations sériques de 1,25 dihydroxyvitamine D3 sont augmentées dans l’hyperparathyroïdie primaire et supprimées dans le cancer. Les raisons de ces différences sont inconnues mais peuvent être dues à d’autres facteurs produits en conjonction avec la PTHrP dans l’hypercalcémie humorale de la malignité.27,28

D’autres syndromes de cancer sont associés à un excès de PTHrP. Le plus important d’entre eux est probablement la cachexie, qui a été mise en évidence par Ogata et ses collègues.29 L’hypercalcémie humorale d’une tumeur maligne induit une accumulation de peptides orixégéniques, tels que le neuropeptide Y dans le noyau arqué de l’hypothalamus, et tant la cachexie que l’ARNm de ces peptides sont réduits par les traitements anti-PTHrP. On ne sait toujours pas si la cachexie est en fait due à la PTHrP directement ou si elle est une conséquence de l’augmentation de la charge tumorale dans la moelle osseuse.

Puisque la PTHrP est un facteur si important pour provoquer ces syndromes courants associés à la malignité, différentes tentatives ont été faites pour bloquer son activité biologique. Une première approche a été le développement d’anticorps neutralisants de la PTHrP, sur la base d’études précliniques montrant que les anticorps neutralisants réduisaient le calcium sérique et diminuaient les métastases osseuses dans des modèles précliniques.13,30 Une deuxième approche a été l’utilisation de petites molécules qui inhibent la transcription de la PTHrP. Nous avons identifié des petites molécules spécifiques qui inhibent la transcription de la PTHrP par les cellules tumorales.31 Ces molécules, qui sont des antimétabolites et comprennent la 6-thioguanine, ont été identifiées dans un test de criblage cellulaire et se sont avérées réduire l’ostéolyse et diminuer le calcium sérique dans des modèles précliniques de métastases osseuses et d’hypercalcémie. Une troisième possibilité consistait à développer des antagonistes de la liaison de la PTHrP au récepteur de la PTH, mais cette approche n’a pas abouti à des produits thérapeutiques efficaces jusqu’à présent. D’autres possibilités incluent des approches à base de petites molécules pour inhiber la transduction du signal PTHrP dans les cellules tumorales.32

La régulation de la production de PTHrP par les cellules malignes est une question d’un intérêt extrême. Pourquoi certaines cellules cancéreuses expriment-elles un peptide qui est physiologiquement important pour les cellules cartilagineuses de la plaque de croissance ? Dans la plaque de croissance, la PTHrP est régulée par la voie Hedgehog et la famille Gli de médiateurs transcriptionnels. Nous pensons que des mécanismes similaires sont également impliqués dans le cancer, bien qu’un peu plus complexes. Dans les tumeurs solides associées à l’expression de la PTHrP, on a découvert que la transcription de la PTHrP est dirigée par les membres de la famille Gli, comme cela se produit dans la plaque de croissance en développement.33,34 La cellule cancéreuse utilise cette voie Hedgehog, habituellement dormante, qui est importante dans la vie embryonnaire, pour augmenter son expression de la PTHrP, initier la résorption osseuse et former un nidus pour une métastase osseuse. Le processus est piloté par le TGF-β, qui est libéré dans le microenvironnement osseux lorsque l’os est résorbé, car il s’agit du facteur de croissance le plus abondant dans la matrice osseuse35,36. Cela ajoute un autre niveau de compréhension au cercle vicieux entre les cellules tumorales et les ostéoclastes dans le microenvironnement osseux en cas de cancer métastatique (Figure 1).27,37 Ainsi, le TGF-β libéré à la suite de la résorption osseuse dans le microenvironnement osseux stimule l’expression des membres de la famille Gli dans la voie Hedgehog, entraînant à son tour une augmentation de l’expression de la PTHrP et de la résorption osseuse. La résorption osseuse favorise la croissance des cellules tumorales et la libération supplémentaire de TGF-β actif à partir de la matrice osseuse.

La PTHrP est donc une molécule extrêmement intéressante. Dérivée du même gène ancestral que la PTH, elle a un rôle physiologique limité dans la vie embryonnaire et postnatale précoce pour réguler la croissance du cartilage dans les os longs en développement. À notre connaissance, elle n’a pas de rôle physiologique majeur à l’âge adulte ; cependant, elle a un rôle pathologique majeur, en tant que médiateur de la destruction osseuse et de l’hypercalcémie par certaines tumeurs qui ont appris à activer la voie Hedgehog du développement et à exprimer la PTHrP, ce qui permet aux cellules tumorales de créer un « refuge » sous la forme d’une métastase osseuse. Au fur et à mesure que nos connaissances sur cet intéressant processus par lequel le cancer détruit les os augmentent, il semble certain que les tentatives pharmacologiques réussies visant à limiter l’expression de la PTHrP ou ses effets présentent des avantages potentiels pour la multitude de patients atteints de cancer avancé.

• © 2008 American Society of Nephrology