DISCUSSION
Plusieurs options thérapeutiques sont disponibles pour le traitement de l’AA étendue ou réfractaire. Elles comprennent les corticostéroïdes intralésionnels, topiques ou systémiques, le minoxidil, le dithranol, les sensibilisateurs topiques (DNCB, DPCP) et la PUVA. Cependant, aucune de ces modalités n’a démontré une action curative ou préventive.6
Le méthotrexate (acide 4-amino-N-méthylptéroylglutamique, MTX) est un antagoniste de l’acide folique et un dérivé de l’aminoptérine12.Approuvé comme agent antinéoplasique en 1953 et pour le traitement du psoriasis en 197113, le MTX agit comme un animosuppresseur et est utilisé dans le traitement de plusieurs affections cutanées, telles que l’aspsoriasis, les dermatoses bulleuses, les troubles du stockage du collagène, les vascularites, les dermatoses neutrophiles et la dermatite atopique13.Récemment, il a été utilisé dans le traitement de l’AA, avec des résultats satisfaisants.8,9,10,11
Dans la circulation, 50 % du MTX est lié aux protéines. Il présente une affinité particulière pour les hépatocytes, les précurseurs myéloïdes, les globules rouges et les fibroblastes. Il est converti en son métabolite polyglutamate principalement actif, qui persiste pendant des mois et permet un dosage hebdomadaire.12,13 L’excrétion est principalement rénale et, dans une moindre mesure, biliaire.13
Bien que le mécanisme d’action du MTX ne soit pas entièrement compris, on sait qu’il inhibe l’enzyme dihydrofolate réductase, ce qui entraîne une diminution des concentrations intracellulaires de folate réduit. Cette diminution inhibe le métabolisme des purines et des pyrimidines et, par conséquent, la synthèse des acides nucléiques, ce qui entraîne des effets antinéoplasiques lorsqu’il est administré à des doses élevées11. Les MTXpolyglutamates inhibent également l’AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucléotideformyltransférase), une enzyme impliquée dans la synthèse des purines, ce qui conduit finalement à une augmentation de l’adénosine, un médiateur de nombreux effets anti-inflammatoires du MTX.L’adénosine est libérée dans l’espace extracellulaire et, parmi ses multiples actions anti-inflammatoires, elle inhibe l’accumulation des globules blancs, entraîne une réduction de la synthèse du TNF-α et de l’IFN-γ et inhibe diverses activités des monocytes, des macrophages et des lymphocytes T12,13. Cette action pourrait expliquer l’effet du MTX dans l’AA.
Dans cette étude, le MTX a été utilisé dans les formes sévères d’AA (multifocales, universelles, totales et diffuses) avec un bon effet (>50% de repousse dans 67,7% des cas), avec peu d’effets indésirables.Ces résultats sont similaires à ceux rapportés dans des études antérieures : Joly (2010) et Droitcourt(2012) ont rapporté une repousse satisfaisante chez 64% et 70% des patients respectivement.10,11 Une étude menée chez des enfants n’a pas non plus constaté d’effets secondaires graves,avec >50% de repousse chez cinq des 13 patients évalués11.
Les facteurs associés à une plus grande incidence de réponse (bien que de manière non significative) étaient le sexe masculin, l’âge >40 ans, la corticothérapie systémique et une dose cumulée deMTX de 1001-1500 mg. D’autres facteurs, tels que l’AA multifocal et la durée de la maladie<5 ans, étaient significativement associés à la réponse, et peuvent donc être définis comme des indicateurs de meilleur pronostic. Une association directe entre la sévérité de l’AA et le pronostic à long terme a été démontrée précédemment.4
L’utilisation de corticostéroïdes systémiques en association avec le MTX dans les premiers mois du traitement peut masquer la réponse thérapeutique. Néanmoins, elle a été associée à une meilleure réponse, comme dans les études précédentes, bien que la différence n’ait pas été significative dans le présent échantillon.8,9,10,11
Les principaux effets indésirables à court terme sont hématologiques, en particulier la pancytopénie. Les autres effets indésirables comprennent la mucosite, les ulcères oraux et/ou gastro-intestinaux, les éruptions cutanées, la photosensibilité, l’acné, l’alopécie, l’anorexie, la diarrhée, les nausées et la pneumopathie interstitielle, en particulier chez les patients présentant une hypoalbuminémie. Les effets indésirables à long terme sont principalement hépatiques et peuvent aller d’une élévation des transaminases à une stéatose et une cirrhose12,13. Les autres effets à long terme comprennent la fibrose pulmonaire,les tumeurs malignes (risque accru de lymphome chez les patients atteints de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde) et un risque accru de maladie vasculaire occlusive (en raison de l’augmentation des taux d’homocystéine).12
Sur la base du mécanisme d’action (à la fois thérapeutique et toxique) du MTX qui entraîne une déplétion en folates, des études ont été menées pour évaluer l’effet d’une supplémentation en acide folique ou en acide folinique administrée après les doses de MTX ; toutes ont démontré une réduction des effets indésirables sans perte d’efficacité.13,15 Dans la présente étude, l’acide folique a été administré à la dose de 5 mg une à trois fois par semaine.
La myélosuppression est l’un des effets indésirables les plus redoutables du MTX, en raison à la fois de sa sévérité et de son imprévisibilité. Une leucopénie légère à modérée (la manifestation la plus courante), une thrombocytopénie et une anémie mégaloblastique surviennent chez 3 à 24 % des patients.12 Dans notre échantillon, trois patients (9,7 %) ont développé une leucopénie légère à modérée, avec une amélioration après une augmentation de la supplémentation en acide folique.
Le risque d’hépatotoxicité est accru en présence d’une consommation excessive d’alcool, d’un traitement concomitant par rétinoïdes, d’un diabète sucré ou d’une obésité.13,16 Dans la présente étude, deux patients ont développé une augmentation des transaminases : l’un avec des antécédents d’alcoolisme(un facteur de risque connu) et l’autre sous traitement anti-inflammatoire non stéroïdien concomitant, ce qui peut augmenter les taux plasmatiques de MTX17,18.
En ce qui concerne la dose cumulative sûre de MTX, la plupart des études n’ont trouvé aucun signe de fibrose à des doses cumulatives allant de 1 à 1,5 g. Par conséquent, les patients dont les tests de base sont normaux et qui ne présentent aucun facteur de risque ne doivent pas subir de biopsie hépatique tant que cette dose n’est pas atteinte19,20,21,22. Le risque reste apparemment faible (<2,6 %) jusqu’à des doses cumulatives de 4 g.23 De plus, de faibles doses (<20 g/semaine) sont associées à un risque moindre.23 Dans la littérature, l’incidence de la fibrose hépatique varie de 5,7 % à 71,8 %. Cette extrême variabilité rend le risque de fibrose impossible à quantifier24.
L’évaluation de la fibrose hépatique peut être réalisée par des moyens invasifs (biopsie) et non invasifs (échographie, Fibroscan et marqueurs sériques).25,26 Dans la présente étude, trois patients avec une dose cumulée >2 g ont subi une biopsie hépatique, qui n’a révélé aucun changement.
Dans notre échantillon, la dose thérapeutique moyenne de MTX était d’environ 20 mg et la dose nécessaire pour le début de la repousse était de 180 mg, c’est-à-dire, le début de la réponse a pris environ 9 semaines (2,1 mois). Joly (2010) et Droitcourt (2012) ont rapporté des délais similaires pour l’apparition de la réponse : 2,5 et 3 mois respectivement.9,10 La plupart des patients ayant >50% de repousse ont reçu des doses cumulatives comprises entre 1000 et 1500 mg (87%), ce qui suggère que ces niveaux de dose doivent être atteints avant que la réponse thérapeutique puisse être évaluée.
Une étude précédente a trouvé un taux de rechute de 80% chez les patients traités au MTX qui ont connu une repousse.9 Dans notre échantillon,la rechute est survenue chez 33,3 % (n=7) des patients avec >50 % de repousse (n=21), et chez 20 % des patients avec >75 % de repousse. Un patient a développé une rechute pendant le traitement, trois au moment de l’arrêt du traitement (après réduction de la dose à <7,5 mg/semaine), et trois en moyenne 6,3 mois après l’arrêt du MTX, ce qui suggère qu’une dose de MTX de 7,5mg/semaine est un bon niveau pour définir le moment de l’arrêt du médicament ou la dose minimale efficace pour le maintien de la rémission.