Les statines sont des inhibiteurs de l’hydroxyméthylglutaryl coenzyme A réductase, l’enzyme qui catalyse l’étape limitant le taux de la voie de biosynthèse du cholestérol. En tant que classe, les statines font partie des médicaments les plus fréquemment prescrits dans le monde. La lovastatine a été la première statine introduite (en 1987) ; depuis, la simvastatine, la pravastatine, la fluvastatine, l’atorvastatine, la cérivastatine, la rosuvastatine et la pitavastatine (Livalo, Kowa) ont été utilisées en clinique.1 La cérivastatine a été retirée du marché en 2001 en raison d’un risque élevé de rhabdomyolyse. Les statines sont actuellement approuvées et utilisées pour réduire les taux élevés de cholestérol et le risque cardiovasculaire. En outre, il existe de plus en plus de données sur les effets favorables des statines sur la démence, le carcinome hépatocellulaire et la néoplasie colique.2,3 Plusieurs études de population ont démontré que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de cancers œsophagiens et gastriques.4,5 L’utilisation de statines a également été associée à une meilleure réponse au traitement par interféron pour l’hépatite C chronique et à une réduction de la pression portale chez les patients souffrant d’hypertension portale et de syndrome métabolique.6-8
Les essais cliniques ont montré que l’utilisation de statines a été associée à des élévations des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALT) chez environ 3 % des personnes qui prennent ces médicaments. Ces élévations ne sont pas cliniquement significatives dans la grande majorité des cas ; en effet, des taux d’ALT supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ne sont observés que chez une petite minorité de patients. Avec la poursuite du traitement, les légères élévations des aminotransférases sériques disparaissent généralement. Ce phénomène, qui a été observé pour un certain nombre de médicaments, n’est pas bien compris mais a été appelé adaptation.
Les lésions hépatiques médicamenteuses (DILI) cliniquement importantes sont très rares lors de l’utilisation de statines. Les schémas d’anomalies hépatiques observés avec les statines comprennent : (1) élévations asymptomatiques de l’ALT : généralement transitoires et légères (ALT <3 x ULN), comme déjà décrit ; (2) hépatite : avec ALT >3 x ULN et symptômes cliniques de maladie hépatique ; (3) hépatite cholestatique ou mixte : avec développement d’un ictère ; et (4) DILI associée à des auto-anticorps avec présence d’anticorps antinucléaires (ANA) et d’anticorps anti-muscle lisse ou d’anticorps antimitochondriaux avec ou sans plasmocytes sur la biopsie hépatique. L’insuffisance hépatique aiguë (IAA) se développe chez une très petite minorité de personnes qui prennent des statines ; en effet, l’incidence n’est pas différente de celle de la population générale.9 On estime que le risque global de DILI lié à l’utilisation de statines est d’environ 1 sur 100 000 et que le risque d’IAA est d’environ 1 sur 1 000 000. Les statines sont souvent utilisées chez les patients atteints de diabète sucré, qui est lui-même un facteur de risque d’ALF. Une analyse récente de la base de données américaine DILIN (Drug-induced liver injury network)10 (observations non publiées) a permis d’identifier 22 cas de DILI induits par les statines, certains, très probables ou probables. Douze (55%) des 22 cas étaient principalement de nature hépatocellulaire, 10 (45%) des 22 étant cholestatiques ou mixtes.
Les statines ont été utilisées chez des patients présentant une maladie hépatique sous-jacente. Une analyse post hoc de l’étude GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) a montré une réduction des événements cardiovasculaires chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique et de maladie coronarienne traités par atorvastatine.11 Le bénéfice cardiovasculaire était plus important chez ceux qui présentaient des taux d’aminotransférase de base élevés. De façon peut-être un peu surprenante, l’utilisation de statines était associée à une réduction des taux sériques moyens d’aminotransférase chez ces patients.
Une étude antérieure contrôlée par placebo, en double aveugle et randomisée a établi la sécurité et l’efficacité des statines chez les patients atteints de maladie hépatique chronique bien compensée. Dans l’ensemble, moins de patients du groupe statine (pravastatine) ont présenté une élévation de leur taux sérique d’ALT par rapport au groupe placebo (7,5 % vs 12,5 % ; P=.13).12 Dans la même étude, les sujets sous statine étaient moins susceptibles de présenter une progression de la fibrose hépatique. Dans la cohorte présentant une stéatose hépatique non alcoolique, l’utilisation de statines était associée à une réduction significative de l’importance de la stéatose hépatique.13
Kerzner et ses collègues décrivent un cas intéressant de lésion hépatique induite par les statines avec un profil cholestatique, reproduit lors d’une nouvelle prise du même médicament14. Les statines ont rarement été impliquées dans la pathogenèse du syndrome de type hépatite auto-immune.15 Les cas de DILI chronique (tests hépatiques anormaux depuis plus de 6 mois) présentaient des titres assez élevés de marqueurs auto-immuns (ANA et anticorps anti-muscle lisse). L’évaluation du lien de causalité chez les patients présentant une suspicion de DILI peut être très difficile, et le diagnostic différentiel inclut l’hépatite virale aiguë (A, B, C, D et E), le cytomégalovirus et le virus de l’herpès simplex (HSV). Bien qu’un HSV aigu semble très peu probable chez le patient décrit par Kerzner et ses collègues14, l’hépatite E n’a pas été exclue. Une publication récente du DILIN a identifié plusieurs cas d’hépatite E dont on avait initialement pensé qu’ils étaient dus à l’IVC16. Lors de l’évaluation des élévations inexpliquées des enzymes hépatiques lors de l’utilisation de statines, il est également important d’exclure les myalgies et les myosites, qui peuvent entraîner des augmentations des taux sériques d’aminotransférase, principalement des taux d’aspartate aminotransférase, mais avec des augmentations bien plus importantes des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK).
En résumé, les statines sont dans l’ensemble des médicaments sûrs et efficaces, dont l’intérêt est prouvé non seulement pour la réduction du risque cardiovasculaire, mais aussi pour avoir éventuellement des effets bénéfiques sur la prévention de divers cancers et du syndrome métabolique. En effet, il a été suggéré que pratiquement tous les adultes des pays développés devraient prendre des statines. En tant que classe, elles présentent un faible risque d’effets indésirables, les avantages l’emportant largement sur les risques. Il est recommandé de vérifier les analyses chimiques du foie et les taux de CPK avant d’initier le traitement. Cependant, la surveillance systématique des tests hépatiques pendant le traitement n’est pas recommandée. Au contraire, ces tests ne doivent être effectués qu’en présence de symptômes ou de signes suggérant une possible atteinte hépatique. Chez les patients qui développent une jaunisse ou d’autres symptômes ou signes systémiques soupçonnés d’être associés à la prise de statines, il n’est généralement pas recommandé de reprendre le même médicament. Après la résolution de la lésion aiguë, l’utilisation d’une statine différente peut être envisagée pour des indications claires, telles que des taux de cholestérol sérique élevés, mais avec une surveillance attentive et fréquente des tests hépatiques, en particulier pendant les 6 premiers mois de traitement.