L’évolution vers des environnements plus propres et plus urbains est supposée être impliquée non seulement dans la façon dont le diabète de type 1 se développe, mais aussi dans l’incidence accrue de nombreuses maladies immunitaires. Le vaccin au bacille de Calmette-Guérin (BCG), développé à l’origine pour prévenir la tuberculose et dont il a été démontré récemment qu’il réduisait les niveaux de sucre dans le sang chez les humains atteints de diabète de type 1 avancé, pourrait imiter en toute sécurité les expositions microbiennes que les sociétés modernes ont perdues. Nous avons étudié l’impact du vaccin BCG sur le système immunitaire et l’abaissement de la glycémie en analysant les données de 282 participants adultes issus d’études cliniques in vivo (n=52) et d’études mécanistiques in vitro (n=230). Parmi ces sujets, 211 étaient atteints de diabète de type 1 et 71 étaient des témoins non diabétiques. Les participants atteints de diabète de type 1 ont été suivis pendant 8 ans (sujets de l’essai de phase I) ou jusqu’à 5 ans (sujets supplémentaires) après avoir reçu les vaccins BCG, et tous avaient une maladie >10 ans sans complications au moment de l’inscription. Des études mécanistes d’ARNseq, de métabolomique et d’épigénétique ont été réalisées en parallèle de l’essai clinique pour suivre les effets systémiques et mécanistes des vaccinations BCG. Les sujets atteints de diabète de type 1 avaient un métabolisme cellulaire compatible avec une moindre exposition microbienne, ce qui se traduit par des globules blancs qui utilisent un minimum de sucre sanguin par rapport aux sujets témoins non diabétiques. Le BCG a entraîné un déplacement systémique du métabolisme du glucose de la phosphorylation oxydative à la glycolyse aérobie, ce qui a corrigé le métabolisme à la normale dans le compartiment lymphoïde. L’exposition des patients à des microbes par le biais du vaccin BCG a exercé des effets épigénétiques majeurs sur le système immunitaire liés à la tolérance Treg et a permis aux globules blancs d’utiliser davantage de sucre sanguin en augmentant la glycolyse aérobie. À partir du suivi de l’année 03, seuls les sujets vaccinés par le BCG ont présenté une baisse de l’HbA1c pendant >1 an (p=0,02) et la baisse de la glycémie par le BCG a été maintenue pendant 5 années continues (p=0,0002). Les sujets traités par le BCG n’ont pas modifié leur utilisation de la pompe à insuline, aucun d’entre eux n’a utilisé de dispositif de mesure de la glycémie et l’utilisation de l’insuline a été réduite. Nous concluons que l’exposition microbienne par la vaccination BCG semble entraîner une utilisation accrue du sucre sérique par les globules blancs en augmentant la glycolyse aérobie, un processus d’utilisation élevée du glucose cellulaire. Après un délai d’apparition, la répétition de la vaccination BCG a été associée à une baisse stable et à long terme de l’HbA1c dans le diabète de type 1 pendant > 5 ans sans hypoglycémie. Ces résultats soutiennent l’hypothèse de l’hygiène, qui suggère que l’exposition aux microbes au début de la vie est en fait bénéfique au développement du système immunitaire et constitue un déterminant important de la sensibilité aux maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1. La découverte que les personnes atteintes de diabète de type 1 ont une utilisation trop faible du sucre lymphoïde ouvre la voie à davantage d’essais cliniques utilisant le vaccin BCG, même chez les diabétiques de type 1 avancés, pour abaisser de manière stable et sûre la glycémie.