Conséquemment citée comme l’une des plus grandes découvertes de la médecine moderne, l’anesthésie générale a suscité un respect et une acceptation généralisés pour sa remarquable capacité à rendre une personne inconsciente en toute sécurité, sans que cela ne se traduise par la suite par une gueule de bois de courte durée. Cependant, depuis une dizaine d’années, des études ont commencé à remettre en question l’hypothèse selon laquelle le cerveau retrouve son état originel après une anesthésie générale. La possibilité d’une altération à long terme des fonctions cérébrales n’est nulle part plus préoccupante que lorsqu’un nourrisson doit subir une intervention nécessitant une anesthésie générale. Les données précliniques qui s’accumulent indiquent que l’exposition aux agents anesthésiques généraux couramment utilisés pendant les périodes clés du développement du cerveau peut entraîner une neurodégénérescence apoptotique, une perte de synapses et des déficits cognitifs et comportementaux qui persistent au cours de la maturation de l’organisme1-4. En outre, l’exposition néonatale aux anesthésiques modifie la neurogenèse et la synaptogenèse chez les animaux,5-8 ce qui indique que les médicaments anesthésiques influencent la neuroplasticité.9 Le cerveau est le plus vulnérable à cette neurotoxicité et à cette neuroplasticité pendant la poussée de croissance cérébrale, qui correspond à une période critique de synaptogenèse et d’élagage et de sculpture de l’architecture synaptique en fonction de l’activité.1,4 Comme on pense que la synaptogenèse chez l’homme se produit entre la fin de la gestation et l’âge de 3 à 4 ans, alors les nourrissons et les nouveau-nés qui doivent subir une anesthésie générale au cours de ces années sont possiblement à risque de séquelles cognitives ou neurocomportementales, si les données animales peuvent être extrapolées à l’homme.
Cette affirmation nous amène au rapport de Sprung et al10 dans ce numéro des Mayo Clinic Proceedings, qui révèle une association entre l’anesthésie générale pendant la petite enfance et le développement du trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH). Ces chercheurs ont examiné rétrospectivement les dossiers hospitaliers et scolaires d’une cohorte bien caractérisée d’enfants nés à Rochester, MN, entre 1976 et 1982. Ils ont découvert que l’incidence cumulative d’un diagnostic de TDAH était plus de deux fois supérieure à l’âge de 19 ans chez les enfants qui avaient subi au moins deux interventions nécessitant une anesthésie générale avant l’âge de 2 ans (7,3 % chez les enfants non exposés, 10,7 % après une exposition et 17,9 % après ≥2 expositions).10 Les données de ce groupe de recherche et d’autres avaient déjà suggéré un lien entre l’anesthésie générale pendant la petite enfance et les difficultés d’apprentissage plus tard dans la vie.11-13 La nouveauté de la dernière étude de Sprung et al, cependant, est qu’elle est la première à impliquer l’anesthésie générale et la chirurgie comme facteurs de risque du TDAH, le trouble neurocomportemental le plus fréquent chez l’enfant. Dans la mesure où le TDAH reflète un dysfonctionnement des réseaux corticaux14, cette découverte soulève la possibilité que les interventions multiples et les anesthésies générales reprogramment le cerveau du nourrisson. En conséquence, Sprung et al10 ajoutent un nouveau combustible à la conflagration qui postule que l’anesthésie générale pour la chirurgie dans la petite enfance vient au prix de handicaps cognitifs et neurocomportementaux dans la vie ultérieure.
Le travail de Sprung et al10 s’appuie sur un éventail impressionnant d’études des enquêteurs de la Mayo Clinic traitant de ce sujet. Rétrospectivement, ils ont exploité à plusieurs reprises la base de données de la même cohorte, bien qu’en utilisant des tranches d’âge différentes (exposition de 0 à 2 ans ou de 0 à 4 ans) et des points finaux (trouble d’apprentissage, défini diversement par les performances scolaires, les tests de réussite et/ou la nécessité d’un programme éducatif individualisé ; et trouble neurocomportemental, défini rigoureusement en utilisant les critères de recherche du TDAH).10-12 Quel que soit le résultat neurodéveloppemental choisi, les résultats des études de la Mayo Clinic sont d’une cohérence frappante : une seule exposition à l’anesthésie générale pendant une intervention chirurgicale n’est pas associée à un résultat cognitif défavorable, mais le risque d’une anomalie cognitive ou neurocomportementale ultérieure est plusieurs fois plus élevé après des expositions multiples.10-12 D’autres chercheurs utilisant une base de données administratives rapportent des associations similaires, les enfants du programme Medicaid ayant subi une réparation de hernie inguinale présentant un risque plus élevé d’être diagnostiqués comme ayant une anomalie comportementale.13,15
Cependant, toutes les études ne sont pas d’accord. Les données du registre néerlandais des jumeaux16 n’ont identifié aucune différence dans les résultats des tests de réussite de groupe entre les jumeaux exposés et non exposés, et une autre étude du Danemark n’a trouvé aucun effet sur les performances scolaires à l’adolescence d’une réparation de hernie effectuée avec le patient sous anesthésie générale au cours de la première année de vie.17
Les études épidémiologiques rétrospectives, telles que celle de Sprung et al,10 représentent un moyen efficace et rentable de mieux comprendre les événements développementaux chez les humains qui se manifestent en décennies plutôt qu’en jours. En utilisant cette approche pour étudier les troubles de l’apprentissage après une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, les chercheurs de la Mayo Clinic ont déjà fait progresser considérablement nos connaissances, et le présent rapport nous fait avancer dans le domaine des liens possibles avec les syndromes émotionnels et comportementaux.
Cependant, les conceptions rétrospectives qui utilisent des bases de données cliniques ou administratives sont encombrées de faiblesses qui sont reconnues par ces auteurs, tant ici que dans leurs rapports précédents.10-12 Parmi les préoccupations, il y a le fait que la cohorte étudiée par Sprung et al10 a subi une intervention chirurgicale sous anesthésie entre 1976 et 1982. Beaucoup de choses ont changé depuis lors. L’halothane, l’agent anesthésique volatil utilisé dans la cohorte de la Mayo Clinic et dans d’autres cohortes de l’époque, est rarement utilisé aujourd’hui, et les normes de soins anesthésiques sont telles que les technologies de surveillance qui n’étaient pas disponibles à l’époque (oxymétrie de pouls pour détecter l’hypoxie, capnographie pour prévenir l’hypercarbie et l’hypocarbie, et surveillance de l’agent anesthésique en fin d’expiration) sont désormais courantes. De plus, comme les nourrissons de sexe masculin doivent être opérés plus souvent que les nourrissons de sexe féminin, la population exposée était disproportionnellement masculine (comme c’est le cas dans la plupart des études sur la chirurgie infantile sous anesthésie jusqu’à présent). Ce biais lié au sexe est potentiellement important, car le cerveau masculin peut être intrinsèquement plus vulnérable à certaines agressions que le cerveau féminin, en raison de facteurs hormonaux et non hormonaux, et les hommes présentent un risque de TDAH trois fois plus élevé que les femmes, indépendamment de l’exposition à une procédure nécessitant une anesthésie générale.18,19 De plus, les personnes atteintes de TDAH ont souvent des difficultés d’apprentissage, ce qui complique encore le tableau. Sprung et al10 ont corrigé le sexe dans leur modèle statistique et analysé un sous-groupe de patients atteints de TDAH sans trouble d’apprentissage et ont encore trouvé une association entre les expositions multiples à des procédures avec anesthésie générale et le TDAH, mais les patients et les témoins n’ont pas été appariés prospectivement sur ces variables.
Ce que tout le monde veut savoir, bien sûr, c’est si la chirurgie avec anesthésie générale provoque des troubles d’apprentissage et/ou le TDAH. Malheureusement, ni les travaux de Sprung et al10, ni ceux d’autres chercheurs utilisant des méthodes similaires10-13,15,17 ne peuvent apporter de réponse définitive, car les modèles d’étude ne permettent pas de démêler la propension préexistante aux troubles cognitifs et neurodéveloppementaux chez les enfants devant subir une chirurgie sous anesthésie de l’effet de l’anesthésie générale et de la chirurgie elle-même. Pourtant, il est révélateur que l’incidence du TDAH dans cette étude, et des troubles de l’apprentissage dans d’autres, ne soit plus élevée que chez les nourrissons ayant subi au moins deux interventions nécessitant une anesthésie. Les nourrissons en bonne santé ont rarement besoin d’être opérés sous anesthésie générale une fois en deux ans, et encore moins deux fois ou plus. Sur les 350 enfants qui ont subi une intervention chirurgicale avec anesthésie dans le rapport de Sprung et al,10 seuls 64 (18 %) entraient dans la catégorie des expositions multiples. Il convient donc d’être prudent lorsqu’il s’agit de tirer des conclusions sur les associations entre la chirurgie avec anesthésie pendant la petite enfance et l’invalidité à long terme lorsque la cohorte est si petite. En outre, un enfant nécessitant de multiples interventions sous anesthésie générale au cours des deux premières années de sa vie est susceptible d’être phénotypiquement différent des enfants non exposés (par exemple, les enfants exposés avaient un poids de naissance et un âge gestationnel inférieurs et présentaient davantage de comorbidités que les enfants non exposés). Avons-nous affaire à un problème de poule ou d’œuf ? La chirurgie avec anesthésie provoque-t-elle des problèmes cognitifs ou neurodéveloppementaux chez les enfants, ou les nourrissons qui doivent subir plusieurs interventions ont-ils ces problèmes ab initio ? Des études prospectives et randomisées actuellement en cours permettront très probablement de démêler ces questions, mais pas avant au moins 5 ans.
Les interventions multiples avec anesthésie signifient également une plus grande exposition aux médicaments. Pour être sûr, tous les yeux – et le blâme – jusqu’à présent ont été sur les agents anesthésiques, et pour une bonne raison. Comme nous l’avons vu, les données animales, dont certaines provenant de primates non humains, montrent de manière cohérente et convaincante que l’anesthésie générale sans chirurgie pendant une période critique du développement cérébral peut altérer la structure et la fonction du cerveau.1-8 Les données précliniques soutiennent également l’idée que les expositions plus longues et les combinaisons de médicaments, conditions souvent reproduites en clinique, sont pires en termes de neurodégénérescence que les expositions uniques et brèves. Les médicaments anesthésiques et sédatifs ne sont donc pas à écarter en tant que neurotoxines potentielles pour le développement, en particulier lorsque des expositions longues ou multiples aux anesthésiques sont nécessaires. Cependant, personne ne subit une anesthésie générale pour le plaisir. Les expositions longues ou multiples à l’anesthésie sont dues à des procédures longues ou multiples. Celles-ci, à leur tour, reflètent généralement une maladie chirurgicale plus compliquée. Ainsi, comme Sprung et al10 prennent soin de le souligner, la chirurgie elle-même (et d’autres procédures nocives) doit faire partie de l’équation du risque.
La chirurgie est une agression sensorielle. C’est inquiétant chez le nourrisson car, dans la petite enfance, l’expérience sensorielle est un moteur important du câblage cérébral. À aucun moment le cerveau n’est plus malléable et exquisément sensible à une foule d’influences sensorielles et environnementales que pendant la période dite critique, où, de manière impressionnante, des manœuvres sensorielles simples (par exemple, la fermeture des yeux ou la taille des moustaches chez les rongeurs néonatals) modifient profondément et de manière persistante la structure physique et le câblage du cerveau20. Les sédatifs et les anesthésiques généraux peuvent également être capables d’induire un tel recâblage, mais il en va de même pour d’autres événements qui se produisent dans le cadre de la maladie, de l’hospitalisation et de la chirurgie du nourrisson.
Le stress, la douleur et l’inflammation viennent immédiatement à l’esprit. Chez les animaux, le stress néonatal affecte la structure et la fonction du cerveau en diminuant les facteurs neurotrophiques, la neurogenèse et la formation des synapses.21 De même, les stimuli nocifs au début de la vie augmentent la sensibilité à la douleur et remodèlent les voies de la douleur.22 L’inflammation est particulièrement préoccupante. Les procédures invasives provoquent des lésions tissulaires, qui produisent des réponses inflammatoires périphériques et centrales, notamment une augmentation des cytokines, telles que l’interleukine 1β et le facteur de nécrose tumorale α dans le plasma, le liquide céphalo-rachidien et le cerveau, et accroissent la réactivité des cellules immunocompétentes dans le cerveau23,24. Ce phénomène est important car les protéines pro-inflammatoires modulent la plasticité synaptique et jouent un rôle majeur dans le modelage de l’architecture synaptique au cours du développement.25 En effet, une infection bactérienne néonatale reprogramme le cerveau de telle sorte que la mémoire dépendant de l’hippocampe vacille à l’âge adulte face à un défi immunitaire ultérieur.26 Des preuves cliniques circonstancielles soutiennent également ce concept. La septicémie néonatale augmente le risque de développer un trouble du développement neurologique plus tard dans la vie, le stress pendant la petite enfance augmente la vulnérabilité aux déficits cognitifs et aux maladies neuropsychiatriques à l’âge adulte, et les procédures douloureuses pendant la petite enfance, y compris la chirurgie, sont associées à une plus grande sensibilité à la douleur et à des besoins analgésiques ultérieurs27-29. Cela ne prouve pas que les procédures douloureuses provoquent des troubles neurocomportementaux ultérieurs, pas plus que les données montrant une association avec l’exposition à l’anesthésie générale, mais le concept correspond à l’opinion dominante selon laquelle de nombreux troubles neuropsychiatriques qui se manifestent plus tard dans la vie ont pour origine une programmation développementale par des événements environnementaux dans la petite enfance30. Par conséquent, il semble prudent de considérer la chirurgie et les autres procédures induisant un stress ou une douleur, ainsi que les anesthésiques généraux qui les rendent supportables, comme des événements environnementaux qui, comme beaucoup d’autres, reprogramment individuellement ou ensemble le cerveau du nourrisson.
Ce cadre conceptuel a des implications importantes pour comprendre et potentiellement atténuer les troubles cognitifs et neurocomportementaux associés à la chirurgie et à l’anesthésie chez les nourrissons. À tout le moins, il nous permet de dépasser la perspective étroite selon laquelle il suffit de bricoler les conditions anesthésiques pour que le problème se résolve. Étant donné les preuves en laboratoire de la neurodégénérescence et de la neuroplasticité induites par l’anesthésie et le fait que certains agents anesthésiques (par exemple, l’agoniste des récepteurs α2-adrénergiques, la dexmédétomidine et le xénon) sont moins neurotoxiques que d’autres31,32, les conditions anesthésiques peuvent être importantes. À ce titre, les changements de pratique tournant autour de la gestion de l’anesthésie méritent d’être explorés ; cependant, parce qu’ils ne traitent qu’un petit aspect temporellement limité du tableau d’ensemble, ils peuvent être insuffisants pour améliorer matériellement les résultats cognitifs et neurocomportementaux des nourrissons soumis à de multiples opérations sous anesthésie générale.
Considérant la gravité du problème présumé et la complexité du développement du cerveau humain, nous préconisons d’adopter une vision plus large. La prise en charge de la douleur du nourrisson mérite qu’on s’y attarde, tout comme les interventions peu coûteuses, peu risquées et non techniques visant à minimiser le bruit, à réduire les perturbations du sommeil et à limiter les périodes de séparation maternelle (qui est l’un des facteurs de stress les plus puissants de la petite enfance). Certaines de ces interventions sont testées dans des unités de soins intensifs pour nourrissons, où il est difficile d’améliorer le développement neurologique des prématurés, et cette expérience peut servir de base aux travaux menés sur des nourrissons souffrant de maladies moins graves.33 Enfin, en supposant que l’inflammation joue un rôle épigénétique, les agents anti-inflammatoires, y compris les médicaments anesthésiques ayant un fort profil anti-inflammatoire, peuvent être une solution. Cette approche a récemment réussi à atténuer les troubles d’apprentissage à court terme associés à la chirurgie tibiale chez les rongeurs adultes,23,24 mais on ne sait pas si elle serait bénéfique pendant le neurodéveloppement.
Pour les parents, les professionnels de la santé et les régulateurs, tout cela soulève des questions difficiles pour lesquelles il n’y a pas de réponses faciles. Un aperçu encourageant des études humaines, y compris celle de Sprung et al, est qu’une seule opération relativement brève avec un anesthésique général pendant la petite enfance semble ne pas affecter le développement cognitif et neurocomportemental ultérieur (bien qu’une seule longue exposition puisse être problématique).10-12 Parce que la plupart des opérations chez les nourrissons sont brèves, c’est une nouvelle bienvenue et rassurante pour les parents confrontés à la perspective effrayante d’un enfant nécessitant une anesthésie générale pour une procédure. Sinon, nous sommes encore largement dans le noir.
Jusqu’à ce que nous sachions si le résultat est prédestiné en vertu des caractéristiques du patient ou influencé par des caractéristiques spécifiques de l’anesthésie et de la chirurgie, et quelles pourraient être ces caractéristiques, les efforts visant à rendre plus sûres les procédures nécessitant une anesthésie générale chez les nourrissons, aussi judicieux et bien intentionnés soient-ils, reposeront sur un terrain mou. C’est pourquoi il est urgent de poursuivre les recherches précliniques et cliniques, y compris les essais prospectifs, randomisés et contrôlés et la neuro-imagerie de la structure et de la fonction cérébrales des nourrissons après une intervention chirurgicale et une anesthésie. En attendant, il est essentiel de reconnaître qu’il n’y a toujours pas de preuve que l’exposition néonatale à la chirurgie sous anesthésie générale entraîne des effets néfastes sur le développement neurologique chez l’homme. Par conséquent, à part prendre des précautions raisonnables (par exemple, une exposition aussi brève que possible, un contact maternel aussi important que possible), la décision de procéder à une chirurgie avec anesthésie chez un nourrisson est mieux prise en fonction de ce que l’on sait des indications et des avantages de la procédure et de l’anesthésie générale plutôt que de ce que l’on ignore mais que l’on craint.