Le mosaïcisme chromosomique a été défini à l’origine comme la présence de cellules différant par leur complément chromosomique chez un même individu . Bien que le mosaïcisme chromosomique soit régulièrement enregistré lors des analyses cytogénétiques, l’un des tests génétiques les plus courants en génétique médicale, son importance reste généralement sous-estimée. Néanmoins, au cours de la dernière décennie, un nombre croissant d’études ont démontré que le mosaïcisme chromosomique contribue à la diversité humaine, aux maladies, au développement précoce du cerveau prénatal et au vieillissement. Cependant, la véritable signification biomédicale du mosaïcisme chromosomique chez l’homme est à peine connue.
L’une des études précédentes publiées dans Molecular Cytogenetics a apporté des preuves que le mosaïcisme chromosomique joue un rôle dans la génération de l’aneuploïdie méiotique connue pour être la principale cause génétique de la mort prénatale humaine et des malformations congénitales/difficultés d’apprentissage . En étudiant le chromosome 21 dans les cellules ovariennes de fœtus féminins normaux, le professeur Maj Hulten et ses collègues ont pu apporter un soutien expérimental à leur hypothèse initiale, selon laquelle l’aneuploïdie méiotique dans les conceptus humains serait le résultat d’un mosaïcisme germinal ovarien qui se produit au cours du développement prénatal normal. Les données correspondent bien aux concepts actuels de la biologie de l’aneuploïdie, essentiellement tirés des études sur la trisomie 21 (syndrome de Down) . Plus précisément, ces résultats pourraient expliquer l’effet de l’âge maternel, la récurrence de l’aneuploïdie lors de conceptions ultérieures et les schémas de recombinaison anormaux chez la mère, précédemment mis en évidence par des analyses de liaison. Bien que l’idée avancée dans cet article ait révolutionné notre réflexion sur l’aneuploïdie méiotique maternelle, suggérant que l’aneuploïdie mitotique est à l’origine de l’aneuploïdie méiotique, il existait un solide contexte expérimental pour cette hypothèse. Tout d’abord, il a été récemment remarqué que le mosaïcisme chromosomique est fréquent chez les fœtus humains, atteignant le taux de 25% dans les avortements spontanés. De plus, le confinement du mosaïcisme chromosomique à un tissu spécifique est un phénomène connu. Dès 1983, Kalousek et Dill ont décrit l’existence d’un mosaïcisme chromosomique exclusivement confiné au placenta (mosaïcisme placentaire confiné). Il y a environ un an, il a été démontré que le mosaïcisme chromosomique somatique se limite au cerveau humain en développement dans une proportion significative de conceptions humaines normales. En outre, il a été établi que l’augmentation de l’aneuploïdie en mosaïque dans le cerveau humain en développement est une composante intégrale du développement du système nerveux central prénatal humain .
On peut donc conclure : (i) le mosaïcisme chromosomique est extrêmement fréquent chez les fœtus humains ; (ii) le mosaïcisme chromosomique confine aussi bien aux tissus extra-embryonnaires (placenta) qu’aux tissus embryonnaires (système nerveux central et tissu ovarien). Il est raisonnable de penser que ce dernier pourrait être l’une des principales sources de pathologie spécifique aux tissus humains ou de maladies multisystèmes (y compris celles qui sont dues à des erreurs méiotiques), comme l’ont montré M. Hulten et ses collègues ainsi que des publications antérieures. Pour comprendre si le mosaïcisme chromosomique a le potentiel de médier la diversité intercellulaire (variations du génome somatique chez les individus non affectés), il faut se pencher sur les études réalisées pour révéler le taux réel de variabilité du nombre de chromosomes d’une cellule à l’autre dans les tissus humains non affectés (Tableau (Tableau1).1). Il est à noter que presque tous les tissus, s’ils sont analysés en profondeur par une technique de cytogénétique moléculaire, présentent des cellules aneuploïdes. Ainsi, nous pouvons mettre en évidence la difficulté majeure pour les études visant à révéler les effets du mosaïcisme chromosomique, à savoir la définition du niveau non pathogène d’aneuploïdie dans un tissu. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).
Table 1
Chromosomal mosaicism in presumably normal human tissues.
| Tissue | Description | |
| Ovarian tissues | Small, but significant proportion of aneuploid cells (trisomy 21) in ovarian tissues of normal female fetuses | |
| 15–20% of human oocytes | ||
| Sperm | 2–10% of spermatozoa (0.1–0.2% per chromosome) | |
| Chorionic villi | approaching 24% (~1% of aneuploid cells per chromosome) | |
| Fetal human brain | approaching 30% (~1.5 of aneuploid cells per chromosome) 35% including chromosomal mosaicism confined to the fetal brain | |
| Placenta | No generalized data; chromosomal mosaicism observed in ~2% of foetuses (9–11 weeks of gestation) referred to prenatal diagnosis | |
| Skin (adults) | 2,2% and 4,4% (in young and old individuals, respectively) | |
| Liver (adults) | ~3% | |
| Blood (adults) | 1–2% (randomly selected autosomes) and 3% (chromosome X) | |
| Adult human brain | 0.1–0.7% (autosomes and chromosome Y), 2% (chromosome X); tendant à approcher 10%, au total | |
En se concentrant sur les maladies associées au mosaïcisme chromosomique, on peut noter le large spectre de pathologie associé à ce type de variations génomiques somatiques depuis les cas de syndromes chromosomiques jusqu’aux maladies neuropsychiatriques et immunitaires complexes . Le professeur Hulten et ses collègues ont ajouté les syndromes d’aneuploïdie d’origine méiotique à la « liste des maladies liées au mosaïcisme chromosomique ». En outre, ils suggèrent que la cause génétique la plus courante des décès prénataux provient également du mosaïcisme chromosomique. Le tableau 22 donne un aperçu des connaissances actuelles sur la contribution du mosaïcisme chromosomique à la mortalité prénatale et à la morbidité postnatale chez l’homme. Nous pouvons conclure que le confinement du mosaïcisme chromosomique est probablement à l’origine de dysfonctionnements spécifiques aux tissus, comme le montrent les maladies du cerveau et les tissus du cerveau et des ovaires du fœtus. Par conséquent, les tentatives d’identification du rôle du mosaïcisme chromosomique dans la pathologie humaine devraient évaluer directement les tissus dysfonctionnels. Malheureusement, en raison de la disponibilité limitée de la majorité des tissus humains pour des études génétiques étendues et de la complexité des analyses cytogénétiques moléculaires des aneuploïdies de faible niveau, de telles évaluations sont rares. À ce jour, seuls les tissus neuraux et ovariens ont été évalués par des techniques de cytogénétique moléculaire à haute résolution. Néanmoins, les tissus (types de cellules) plus fréquemment utilisés pour les études cytogénétiques (lymphocytes sanguins, fibroblastes de la peau, villosités chorioniques, etc.) peuvent également fournir des hypothèses de soutien suggérant que la mosaïque chromosomique est un mécanisme génétique possible à la base de différentes maladies humaines. En outre, des études connexes ont permis de mieux comprendre la nature de certaines maladies monogéniques qui sont observées chez les mâles malgré la létalité (par exemple le syndrome de Rett). Malgré ces réalisations, le mosaïcisme chromosomique reste un phénomène mal décrit. Il est reconnu que ce phénomène est lié aux problèmes techniques rencontrés lors des tentatives de détection du mosaïcisme chromosomique. En abordant l’aspect technique de l’analyse cytogénétique moléculaire des variations génomiques somatiques, on peut arriver à la conclusion regrettable que les réalisations actuelles dans le domaine sont très appréciées, ce qui ralentit la recherche sur les variations génomiques somatiques. Si l’on considère les progrès récents de la cytogénétique interphasique, il faut noter qu’il existe une base méthodologique puissante pour des études à haute résolution du mosaïcisme chromosomique. Heureusement, des exemples de telles études sont présents dans la littérature disponible. Dans ce contexte, il faut mentionner le développement d’une technique de cytogénétique moléculaire (interphase chromosome-specific multicolor banding) permettant la visualisation de l’ensemble du chromosome interphase dans une cellule, illustrée par la figure 1.1. Ainsi, les chercheurs de la variation du génome somatique doivent prêter attention à ces développements de cytogénétique moléculaire.
Aneuploïdie dans le cerveau humain fœtal. Bandes multicolores spécifiques des chromosomes en interphase (ICS-MCB) permettant de peindre par code-barres l’ensemble du chromosome 9 dans son intégrité ; de gauche à droite : monosomie, disomie (complément chromosomique normal) et trisomie (partiellement reproduit de Yurov et al , un article en accès libre distribué selon les termes de la Creative Commons Attribution License).
Tableau 2
La charge du mosaïcisme chromosomique sur la mortalité prénatale et la morbidité postnatale humaines. morbidité
| Condition/maladie | Description | |
| Spontaneous abortions | ~25% of all spontaneous abortions (~50% of spontaneous abortions with chromosome abnormalities) exhibit chromosomal mosaicism | |
| Chromosomal syndromes | 3–18% (depending on chromosome) | |
| Mental retardation and/or multiple congenital malformation | ~3.5% in institutionalized children | Vorsanova & Yurov, unpublished observations |
| Autism | 16% in children with autism (~10% X chromosome aneuploidy in male children) | |
| Schizophrenia | Mosaic aneuploidy of chromosomes 1, 18 and X in cells of the schizophrenia brain; mosaic X chromosome aneuploidy in blood lymphocytes | |
| Autoimmune diseases | Monosomy of chromosome X in systemic sclerosis (6.2% of cells) and autoimmune thyroid disease (4.3% of cells) | |
| Alzheimer disease | over 10% in brain cells; augmentation de l’aneuploïdie du chromosome 21 dans les cellules mitotiques (fibroblastes de la peau ou lymphocytes sanguins) | |
| Aneuploïdie méiotique | Mosaïcisme chromosomique confiné aux cellules de l’enfant. mosaïque confinée aux tissus ovariens fœtaux a le potentiel d’entraîner une aneuploïdie méiotique dans les conceptions | |
Puisque le mosaïcisme chromosomique est plus susceptible de se manifester sous forme d’aneuploïdie, il semble important de délimiter la manière dont l’aneuploïdie se produit au cours de l’ontogenèse ou » voie d’aneuploïdie » (Figure (Figure2).2). Les données actuelles suggèrent que l’aneuploïdisation représente un processus qui accompagne le développement humain. En tant qu’état dévastateur, l’aneuploïdie provoque la mort prénatale et/ou des syndromes chromosomiques associés à de graves retards de développement difficilement compatibles avec la vie . Le développement du système nerveux central humain montre que l’aneuploïdie doit être éliminée, à moins qu’une condition pathogène ne soit produite. Par conséquent, il existe un processus d' »antianeuploïdisation » (voir la légende de la figure 2)2) chez l’homme, qui est nécessaire pour que la conception humaine se transforme en un nouveau-né et, par la suite, se développe pendant la période postnatale de la vie. Cependant, l' »antianeuploïdisation » semble ralentir au cours du vieillissement humain, probablement associé au vieillissement ou à la tumorigenèse. Cette dernière hypothèse est soutenue par les concepts actuels de la recherche sur le cancer et le vieillissement . La voie de l’aneuploïdisation semble donc être une sorte de cascade universelle de processus qui conduit à la maladie humaine, en fonction de la performance des processus d’opposition, que nous avons arbitrairement appelés « antianeuploïdisation ». À l’inverse, un équilibre entre l’aneuploïdisation et l' »antianeuploïdisation » permet à l’organisme humain de se développer normalement, à moins que l' »antianeuploïdisation » ne ralentisse (Figure (Figure2).2). Nous suggérons que l’aneuploïdisation d’un tissu soit le processus clé pour produire le dysfonctionnement. Étant confinée à la population cellulaire spécifique, elle provoque probablement la tumorigenèse, alors que le tissu entier affecté par l’aneuploïdie devrait dégénérer. Cette hypothèse est partiellement étayée par les données relatives aux maladies du cerveau. Néanmoins, ces hypothèses attrayantes concernant l’aneuploïdisation, qui supposent que la mosaïque chromosomique est associée aux maladies humaines, doivent être testées.
Concepts actuels en biologie de la mosaïque chromosomique : voie d’aneuploïdisation somatique-germaine. On suppose que le développement prénatal et postnatal normal est une question d’équilibre entre deux processus progressifs : L’aneuploïdisation et l' »antianeuploïdisation » (cette dernière est couverte arbitrairement par ce terme car on ne sait pas encore très bien quels processus sous-tendent la clairance des cellules aneuploïdes chez l’homme). L’aneuploïdisation germinale entraîne la mort prénatale des embryons aneuploïdes ou des syndromes chromosomiques chez les nouveau-nés. L’aneuploïdisation est observée dans les tissus germinaux du fœtus et dans le cerveau du fœtus. Si elle n’est pas éliminée, elle peut produire un mosaïcisme chromosomique tissu-spécifique qui peut être à l’origine de la pathogenèse de maladies cérébrales dans l’enfance ou à l’âge adulte. Cela peut également être la raison de l’aneuploïdisation germinale (mentionnée précédemment). L’aneuploïdisation à l’âge adulte (dans certains cas, à l’enfance) est considérée comme un processus clé de la tumorigenèse et du vieillissement. Cela provient probablement de l’inhibition, en fonction de l’âge et de l’environnement, des processus d' »anti-anéuploïdisation ».
Le rapport qui a inspiré cette communication aborde le côté fondamental de la recherche sur le mosaïcisme chromosomique. Cependant, Molecular Cytogenetics a publié une série de recherches originales, qui ont prêté attention au côté pratique du mosaïcisme chromosomique . Celles-ci ont démontré que le mosaïcisme chromosomique est un phénomène appréciable fréquemment rencontré dans la recherche de petits chromosomes marqueurs surnuméraires (sSMC). En outre, ils ont fourni des preuves que les réarrangements chromosomiques structurels en mosaïque sont susceptibles de se produire plus fréquemment qu’on ne le pensait auparavant. À la lumière de l’étude des sSMC, il convient de mentionner que le mosaïcisme chromosomique peut être cryptique et dynamique. Dans le premier cas, il s’agit de l’apparition de mosaïques plus complexes que celles révélées par le caryotypage. Dans le second cas, il s’agit de l’apparition de nouveaux déséquilibres génétiques à partir d’une cellule déjà anormale ou d’un mosaïcisme résultant de particularités comportementales d’un chromosome réarrangé. Ces deux types de mosaïcisme chromosomique nécessitent l’application de techniques de cytogénétique moléculaire à haute résolution, c’est-à-dire la subcenM-FISH ou le multicolor banding (MCB). Cela nous ramène à l’aspect technique de la détection du mosaïcisme chromosomique et nous oblige à conclure à nouveau que l’étude du mosaïcisme chromosomique sans tenir compte des nouvelles techniques de cytogénétique moléculaire est presque inutile. Il s’agit ici de mentionner les approches de criblage du génome à haute résolution basées sur le array-CGH. Ces techniques de cytogénétique moléculaire sont extrêmement puissantes pour délimiter les points de rupture chromosomique, identifier de nouveaux syndromes de microdélétion et découvrir les variations génomiques dans la santé et la maladie. Grâce à ces possibilités, les techniques basées sur l’array-CGH sont devenues les plus populaires dans la génétique médicale actuelle. Cependant, ces approches sont peu applicables (voire totalement inapplicables) pour découvrir le mosaïcisme de bas niveau, cryptique et dynamique. Par conséquent, les cribles génomiques par array-CGH manquent des cas de mosaïcisme chromosomique. Ce point doit être pris en compte par les chercheurs qui envisagent d’étudier également ce type de variations génomiques intercellulaires (somatiques).
Finir notre tour d’horizon du mosaïcisme chromosomique à la lumière des dernières réalisations biomédicales, c’est souligner plusieurs points : (i) les variations intercellulaires se manifestant sous forme de mosaïcisme chromosomique sont susceptibles d’être impliquées dans la diversité génétique ; (ii) une proportion significative de conditions pathogènes humaines est associée au mosaïcisme chromosomique ; (iii) le mosaïcisme chromosomique est un phénomène biomédical encore sous-estimé qui nécessite des évaluations supplémentaires ; (iv) la cytogénétique moléculaire actuelle possède des outils suffisamment puissants pour découvrir le rôle du mosaïcisme chromosomique. L’ensemble suggère que la recherche biomédicale future implique des études sur le mosaïcisme chromosomique, qui ont le potentiel de nous donner de nouvelles perspectives sur la pathobiologie des maladies humaines et d’aider notre compréhension des variations génomiques intercellulaires.