La reproduction humaine est un processus inefficace. Naturellement, seul un tiers environ de nos conceptions initiales s’implantent dans l’utérus et 15 % d’entre elles sont perdues au cours du premier trimestre de la grossesse. Une part importante de notre inefficacité peut être attribuée à l’aneuploïdie embryonnaire, c’est-à-dire au fait que l’embryon possède un nombre anormal de chromosomes. La plupart d’entre nous ont 46 chromosomes. Ce n’est pas le cas de la plupart de nos embryons. Les embryons se retrouvent avec un nombre anormal de chromosomes parce que l’ovule a des chromosomes anormaux, ou que le spermatozoïde a des chromosomes anormaux, ou encore que lors de la première division cellulaire après la fécondation, les chromosomes sont séparés de manière inappropriée.
Malgré nos approches de soins qui ne cessent de s’améliorer, les problèmes embryonnaires créent encore de l’inefficacité dans tous nos traitements. Au cours des deux dernières décennies, diverses approches pour tenter de résoudre ce problème ont été développées. Toutes ces approches ont utilisé la fécondation in vitro pour tester les embryons. Le test que nous utilisons actuellement est appelé diagnostic génétique préimplantatoire avec dépistage chromosomique complet (PGD/CCS). Il est également appelé PGS (Pre-implantation Genetic Screening). Pour de nombreux patients, ce test nous permet d’aborder avec précision le problème des embryons présentant un nombre anormal de chromosomes. Pourtant, environ 1/3 des embryons chromosomiquement normaux (euploïdes) qui sont transférés dans l’utérus ne s’implantent pas dans la muqueuse. Comment cela peut-il se produire ?
Aujourd’hui, nous allons explorer les raisons pour lesquelles les embryons chromosomiquement normaux peuvent ne pas s’implanter et comment nous essayons de résoudre les problèmes lorsque nous le pouvons. L’échec d’une grossesse réussie avec des embryons euploïdes peut être généralement regroupé en trois grands domaines : embryonnaire, utérin et systémique.
EMBRYONIQUE
Le développement d’un embryon précoce est une série complexe et hautement synchronisée d’événements visant à le préparer à se fixer et à envahir la paroi de l’utérus. Le processus commence à la fécondation avec une seule cellule appelée zygote, qui se développe en 5 jours en une boule creuse de 100-120 cellules, appelée blastocyste. C’est le blastocyste qui va se fixer et s’implanter dans la paroi de l’utérus. Nos 46 chromosomes contiennent environ 25 000 gènes qui doivent fonctionner correctement pour que l’embryon se développe avec succès. Je vois cela comme une symphonie de gènes qui s’activent et se désactivent à des moments précis. Si le timing est mauvais, comme dans un orchestre, les choses vont mal tourner. Nous pensons que le dysfonctionnement des gènes est une cause très fréquente de non-implantation des « bons » embryons, mais nous n’avons aucun moyen de le vérifier cliniquement. Les études scientifiques fondamentales suggèrent que la fonction énergétique (métabolisme) de l’embryon est également une cause probable d’échec, mais cela aussi ne peut pas être mesuré de manière pratique dans le laboratoire clinique.
Les études scientifiques fondamentales et notre expérience clinique suggèrent que le développement précoce de l’embryon peut être modifié par notre environnement clinique et de laboratoire. Il est clair que le type de stimulation folliculaire dans un cycle de FIV aura un impact sur l’ovocyte et l’embryon. Par exemple, une stimulation excessive chez des femmes qui peuvent répondre normalement aux médicaments est préjudiciable à l’embryon, de sorte que même les embryons « normaux » ne sont pas métaboliquement sains. L’utilisation correcte de médicaments de soutien (LH ou hCG à faible dose, hormone de croissance, androgènes) peut être bénéfique au développement du follicule en croissance et de l’ovule chez certaines personnes. Cependant, une utilisation incorrecte de ces médicaments peut être préjudiciable. Le type de piqûre de déclenchement utilisé pour préparer le prélèvement des ovules (hCG ou agoniste de la GnRH) peut avoir un impact sur la qualité des ovules également, mais on ne sait toujours pas qui peut bénéficier de quel médicament et dans quelle mesure il y a un avantage.
Comme vous pouvez l’imaginer, l’environnement du laboratoire joue un rôle énorme dans la façon dont les embryons vont se comporter. Les milieux de culture ont énormément évolué au cours des 30 dernières années, en partant de milieux simples adéquats pour la plupart des cellules jusqu’à la variété de milieux de haute qualité spécifiques aux embryons et fabriqués commercialement que nous utilisons actuellement. Il existe plusieurs milieux de culture de haute qualité qui fonctionnent bien, mais il est essentiel de procéder à des tests de qualité constants pour s’assurer que le milieu choisi fonctionne de manière optimale. Les incubateurs dans lesquels les embryons se développent et leur fonction sont clairement un facteur majeur. La plupart des pratiques de haute qualité utilisent de petits incubateurs de paillasse qui permettent de mieux maintenir l’environnement chimique et la stabilité de la température pour la croissance des embryons. Cependant, ces appareils de haute technologie doivent être constamment surveillés, car des changements subtils peuvent avoir un impact sur les performances des embryons. Des éléments simples comme la fréquence des évaluations des embryons, les conditions dans lesquelles elles sont effectuées et le temps qu’elles prennent peuvent avoir un impact considérable sur les performances des embryons. La tendance est clairement d’évaluer les embryons moins fréquemment.
Il ne va pas sans dire que la compétence technique des personnes dans le laboratoire est essentielle pour obtenir de bons résultats. Cependant, ceux d’entre nous qui ont fait des inspections ont vu un large éventail de niveaux de compétences. Toutes les compétences de laboratoire ont une « signature d’utilisateur ». Dans le cas de l’ICSI (injection intracytoplasmique de spermatozoïdes – injection des spermatozoïdes dans l’ovule) par exemple : la procédure a-t-elle été effectuée au bon moment ? Quel type de sperme a été choisi ? Le spermatozoïde a-t-il été inséré au bon endroit dans l’ovule ? Combien de temps l’ovocyte (l’œuf) est-il resté hors de l’incubateur ? La biopsie d’embryon pour l’analyse des chromosomes est une technique très exigeante qui nécessite beaucoup de pratique et d’expérience. La vitrification (congélation très rapide des embryons et des œufs) nous a été d’un grand secours, mais la technique est subtile et tout le monde n’obtient pas les mêmes résultats. Il est clair que le suivi du personnel de laboratoire est vital pour un laboratoire d’embryologie de haute qualité.
Causes utérines
Très honnêtement, l’utérus est mon meilleur ami au quotidien. C’est parce qu’il fonctionne généralement. Je dis cela parce qu’au cours des 26 dernières années, j’ai vu un grand nombre d’embryons d’apparence sous-optimale faire de beaux enfants. Ils étaient sous-optimaux souvent en raison des paramètres du patient, mais aussi parce que nos traitements et nos laboratoires étaient moins sophistiqués, et l’utérus les a sauvés. De plus, si l’on considère actuellement les patientes de bon pronostic dans des programmes de haute qualité avec des stimulations douces et de bons laboratoires, on obtient des taux de naissances vivantes supérieurs à 70% dans les cycles frais. Comme nous connaissons la fréquence générale des embryons présentant des chromosomes anormaux dans cette population, le taux de naissance élevé démontre que les problèmes utérins/endométriaux sont des causes d’échec peu fréquentes. Mais il y a clairement des problèmes utérins qui contribuent à l’échec, certains de notre création.
Des problèmes structurels. Les défauts structurels utérins sont des problèmes fréquents, mais ils sont généralement trouvés et corrigés avant le traitement. Cependant, lorsque des échecs de FIV se produisent, il faut en tenir compte. Presque tout le monde devrait subir une hystérosalpingographie (HSG) dans le cadre de son évaluation afin de rechercher des trompes de Fallope bouchées et remplies de liquide (hydrosalpinges). Le liquide provenant de ces trompes de Fallope très endommagées peut empêcher l’implantation d’un embryon dans l’utérus. Il est rare que les hydrosalpines passent inaperçues parce qu’elles ne sont pas visibles (trompe non vue à l’HSG) ou parce que le test est mal interprété. Les fibromes sont des tumeurs bénignes courantes du muscle de l’utérus et peuvent, chez certaines femmes, causer des problèmes de grossesse car ils peuvent altérer l’apport sanguin à l’embryon. Cependant, la question de savoir quand ils posent problème fait l’objet d’un débat. Nous sommes tous d’accord pour dire que les fibromes qui altèrent l’intérieur de la cavité utérine sont un problème et nous les faisons corriger. Là où le bât blesse, c’est lorsqu’il s’agit de déterminer quand les fibromes intramuraux (fibromes enfouis dans le muscle de l’utérus mais qui ne modifient pas la cavité utérine) posent un problème. Certaines études suggèrent que des fibromes aussi petits que 2,5 cm constituent un problème, tandis que d’autres affirment qu’il faut des fibromes beaucoup plus gros (jusqu’à 4-5 cm) pour causer un problème. Il arrive parfois que des fibromes apparemment insignifiants grossissent pendant le traitement, ce qui peut créer des problèmes, mais cela est rare. Les anomalies utérines (défauts de naissance de l’utérus) n’empêchent pas les grossesses, mais contribuent aux fausses couches. Les polypes endométriaux (excroissances de la muqueuse utérine) sont un phénomène que nous surveillons en permanence, mais ils peuvent se développer même pendant un cycle de traitement. Le tissu cicatriciel dans la muqueuse de l’utérus (syndrome d’Asherman) devrait être un problème peu fréquent, car le test pré-cycle devrait le détecter avec précision.
Les problèmes d’endomètre. Les problèmes de muqueuse utérine sont peu fréquents mais peuvent avoir une énorme influence sur l’implantation ou non d’un embryon. La muqueuse de l’utérus n’est réceptive à l’embryon que pendant une brève période, appelée fenêtre d’implantation. Il est possible qu’un embryon parfaitement normal ne s’implante pas parce que la muqueuse n’était pas prête à le recevoir. Dans les cycles naturels, la fenêtre peut être large de 4 à 5 jours, mais dans nos traitements, elle peut ne durer que de 12 à 48 heures. Cette fenêtre est contrôlée par l’hormone progestérone. Le moment, la dose et la voie d’administration de la progestérone peuvent avoir un impact sur cette fenêtre. Un nouveau test appelé « Endometrial Receptivity Assay » semble identifier avec précision cette fenêtre et, chez les patientes ayant subi plusieurs échecs de FIV, 25 % ne sont pas réceptives au moment du transfert, la plupart avec un retard de développement. Cela nous fournit un outil pour travailler avec ce groupe spécifique, et nous avons obtenu de bons résultats avec nos patientes présentant des tests anormaux. Cependant, l’utilité de l’ERA n’a pas encore été démontrée pour les patients qui commencent tout juste leur évaluation, qui subissent des traitements simples ou qui commencent tout juste la FIV. Espérons qu’au cours des deux prochaines années, nous aurons des informations pour savoir si elle est utile dans ces situations.
La muqueuse doit normalement atteindre une certaine épaisseur (environ 7 mm) pour donner à un embryon une bonne chance de s’implanter. Des grossesses peuvent survenir avec des muqueuses plus fines, mais elles sont beaucoup moins probables et les grossesses qui en résultent peuvent être plus compliquées. Chez certaines femmes, la finesse des muqueuses est due à des lésions chirurgicales, mais chez de nombreuses femmes, il n’y a pas de raison évidente à la finesse des muqueuses. Pour ces femmes, divers traitements ont été essayés (œstrogènes, aspirine, sildénafil, pentoxifylline, vitamine E et gCSF), mais ils n’ont malheureusement pas d’impact significatif pour la plupart des patientes.
L’endométrite chronique est un trouble où il y a une inflammation de la muqueuse utérine. L’endométrite est très peu fréquente et nous ne soumettons donc pas nos patientes à des biopsies douloureuses pour la détecter systématiquement. Cependant, lorsque nous n’avons pas réussi, il faut envisager de la rechercher. Un traitement par antibiotiques est généralement efficace lorsqu’une endométrite est trouvée.
Les preuves continuent de s’accumuler que la muqueuse de l’utérus chez les patientes atteintes d’endométriose est différente et pourrait bien contribuer à l’infertilité au-delà des problèmes anatomiques clairs observés lors de la chirurgie avec des stades avancés d’endométriose. Comme nous ne pratiquons plus la laparoscopie sur tout le monde, c’est un élément qui peut passer inaperçu. Le mécanisme semble être lié à la résistance à la progestérone au niveau moléculaire. Heureusement, il semble que les doses importantes de progestérone utilisées dans les traitements ARV permettent de surmonter ce problème.
Questions techniques. Le transfert d’embryon est une technique subtile que tout le monde ne peut pas faire. La procédure doit être atraumatique pour éviter les contractions utérines et minimiser la perturbation de l’endomètre. Cela nécessite une bonne connaissance de l’anatomie de la patiente et une bonne visualisation échographique. Les transferts doivent être effectués rapidement, afin que les embryons ne soient pas soumis à un stress métabolique en attendant le transfert. Les embryons doivent être placés dans la bonne position dans l’utérus pour une implantation optimale et pour éviter les grossesses tubaires et cervicales. Il faut très peu de choses pour saboter cela.
Causes métaboliques
Eh bien, ce sont les suspects habituels ici. Plus d’1/3 des femmes en âge de procréer sont obèses et cela a un impact sur leur fonction reproductive à tous les niveaux, y compris la qualité des ovocytes et la fonction endométriale. Les taux de grossesse semblent également être plus faibles lorsque l’homme est obèse, même avec des paramètres de sperme normaux. Bien entendu, les grossesses peuvent être nettement plus risquées à mesure que notre poids augmente. Le tabagisme est un autre facteur modifiable dont la manifestation principale semble être l’altération de la fonction ovarienne et de la qualité des ovocytes. Cependant, dans des études portant sur des receveuses de dons d’ovocytes, le taux de grossesse clinique a été réduit d’un tiers, ce qui indique clairement un effet sur la muqueuse utérine également. Il a également été démontré que le tabagisme passif réduit de plus de 50 % les chances de réussite d’une grossesse.
Le dysfonctionnement de la thyroïde, certains anticorps et des niveaux élevés de prolactine ne semblent pas affecter les chances de grossesse par le biais de technologies de reproduction assistée telles que la fécondation in vitro. La carence en vitamine D est fréquente et il est important de s’y intéresser car la forme active de la vitamine D est sécrétée par l’endomètre et a un impact sur les gènes essentiels à l’implantation. Cependant, les deux plus grandes études (n=267, n=517) ne démontrent aucun impact de la supplémentation en vitamine D dans les cycles de don d’ovocytes et les transferts d’embryons euploïdes, respectivement.
Résumé
Les embryons présentant un nombre anormal de chromosomes (aneuploïdie embryonnaire) sont clairement la raison la plus fréquente d’échec de la FIV, et a conduit au développement de notre approche actuelle de test d’embryons. Cependant, il existe une variété d’autres problèmes qui ont un impact sur le développement de l’ovule et la performance de l’embryon et qui peuvent conduire à l’échec de l’implantation d’un embryon chromosomiquement normal. Bien que certains de ces problèmes échappent actuellement à notre contrôle, nous nous efforçons continuellement de les résoudre par une connaissance et une application complètes de la littérature, une évaluation détaillée des patients et une surveillance incessante de nos laboratoires et de nos compétences techniques.