Un certain nombre de médicaments sont connus pour influencer le métabolisme du répaglinide. Les interactions possibles doivent donc être prises en compte par le médecin : Les données in vitro indiquent que le répaglinide est métabolisé principalement par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les données cliniques chez les volontaires sains confirment que le CYP2C8 est l’enzyme le plus important impliqué dans le métabolisme du repaglinide, le CYP3A4 jouant un rôle mineur, mais la contribution relative du CYP3A4 peut être augmentée si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et par conséquent la clairance du répaglinide, peuvent être modifiés par des substances qui influencent ces enzymes du cytochrome P-450 par inhibition ou induction. Une attention particulière doit être portée lorsque des inhibiteurs des CYP2C8 et 3A4 sont administrés simultanément avec le repaglinide.Sur la base de données in vitro, le repaglinide semble être un substrat pour une absorption hépatique active (protéine de transport d’anions organiques OATP1B1). Les substances qui inhibent l’OATP1B1 peuvent également avoir le potentiel d’augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide, comme cela a été montré pour la ciclosporine (voir ci-dessous).Les substances suivantes peuvent renforcer et/ou prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide : Gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétokonazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox, clopidogrel, autres substances antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), substances bêta-bloquantes non sélectives, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), salicylés, AINS, octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants.L’administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de repaglinide (une dose unique de 0,25 mg) a augmenté l’ASC du repaglinide de 8,1 fois et sa Cmax de 2,4 fois chez des volontaires sains. La demi-vie a été prolongée de 1,3 heure à 3,7 heures, ce qui pourrait entraîner une augmentation et une prolongation de l’effet hypoglycémiant du répaglinide, et la concentration plasmatique de répaglinide à 7 heures a été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil. L’utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).L’administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) a augmenté l’ASC, la Cmax et la t½ du répaglinide (respectivement multipliées par 1,6, 1,4 et 1,2) sans effet statistiquement significatif sur la glycémie. Cette absence d’effet pharmacodynamique a été observée avec une dose sous-thérapeutique de répaglinide. Le profil de sécurité de cette association n’ayant pas été établi avec des doses supérieures à 0,25 mg pour le répaglinide et 320 mg pour le triméthoprime, l’utilisation concomitante du triméthoprime et du répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance attentive de la glycémie et une surveillance clinique étroite doivent être effectuées (voir rubrique 4.4).La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, mais aussi du CYP2C8, agit à la fois comme inducteur et inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Un prétraitement de sept jours par la rifampicine (600 mg), suivi de l’administration conjointe de répaglinide (une dose unique de 4 mg) au septième jour, a entraîné une diminution de 50 % de l’ASC (effet d’une induction et d’une inhibition combinées). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80 % de l’ASC du répaglinide a été observée (effet d’une induction seule). L’utilisation concomitante de la rifampicine et du répaglinide pourrait donc induire un besoin d’ajustement de la dose de répaglinide qui devrait être basé sur des concentrations de glucose sanguin soigneusement surveillées à la fois au début du traitement par la rifampicine (inhibition aiguë), après l’administration de la dose (inhibition et induction mixtes), au retrait (induction seule) et jusqu’à environ deux semaines après le retrait de la rifampicine où l’effet inducteur de la rifampicine n’est plus présent. Il ne peut être exclu que d’autres inducteurs, par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent avoir un effet similaire.L’effet du kétoconazole, prototype des inhibiteurs puissants et compétitifs du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. L’administration concomitante de 200 mg de kétoconazole a augmenté le repaglinide (ASC et Cmax) de 1,2 fois avec des profils de concentrations de glucose sanguin modifiés de moins de 8 % lors de l’administration concomitante (une dose unique de 4 mg de repaglinide). L’administration concomitante de 100 mg d’itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a également été étudiée chez des volontaires sains, et a augmenté l’ASC de 1,4 fois. Aucun effet significatif sur le taux de glucose chez les volontaires sains n’a été observé. Dans une étude d’interaction chez des volontaires sains, la co-administration de 250 mg de clarithromycine, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a légèrement augmenté l’ASC du répaglinide de 1,4 fois et sa Cmax de 1,7 fois et a augmenté l’ASC incrémentale moyenne de l’insuline sérique de 1,5 fois et sa concentration maximale de 1,6 fois. Le mécanisme exact de cette interaction n’est pas clair.Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (dose répétée à 100 mg) a augmenté l’ASC et la Cmax du répaglinide d’environ 2,5 fois et 1,8 fois respectivement. L’interaction n’ayant pas été établie avec des doses de repaglinide supérieures à 0,25 mg, l’utilisation concomitante de ciclosporine et de repaglinide doit être évitée. Si l’association semble nécessaire, une surveillance clinique et glycémique attentive doit être effectuée (voir rubrique 4.4).Dans une étude d’interaction avec des volontaires sains, la co-administration de déférasirox (30 mg/kg/jour, 4 jours), un inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide (dose unique, 0.5 mg) a entraîné une augmentation de l’exposition systémique au répaglinide (ASC) jusqu’à 2,3 fois (IC à 90 %) celle du contrôle, une augmentation de 1,6 fois (IC à 90 %) de la Cmax et une diminution faible mais significative des valeurs de glycémie. L’interaction n’ayant pas été établie avec des posologies supérieures à 0,5 mg pour le répaglinide, l’utilisation concomitante du déférasirox avec le répaglinide doit être évitée. Si l’association semble nécessaire, une surveillance clinique et glycémique attentive doit être effectuée (voir rubrique 4.4).Dans une étude d’interaction avec des volontaires sains, l’administration simultanée de clopidogrel (dose de charge de 300 mg), un inhibiteur du CYP2C8, a multiplié par 5,1 l’exposition au répaglinide (AUC0∞) et l’administration continue (dose quotidienne de 75 mg) a multiplié par 3,9 l’exposition au répaglinide (AUC0∞). Une diminution faible mais significative des valeurs de la glycémie a été observée. Le profil de sécurité du co-traitement n’ayant pas été établi chez ces patients, l’utilisation concomitante du clopidogrel et du répaglinide doit être évitée. Si l’utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance attentive de la glycémie et une surveillance clinique étroite doivent être effectuées (voir rubrique 4.4).Les médicaments β-bloquants peuvent masquer les symptômes de l’hypoglycémie.L’administration simultanée de cimétidine, de nifédipine, d’estrogène ou de simvastatine avec le répaglinide, tous substrats du CYP3A4, n’a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide.Le répaglinide n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine à l’état d’équilibre, lorsqu’il a été administré à des volontaires sains. Les substances suivantes peuvent réduire l’effet hypoglycémiant du répaglinide : contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, thiazides, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.Lorsque ces médicaments sont administrés ou retirés à un patient recevant du répaglinide, le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter toute modification du contrôle glycémique.Lorsque le répaglinide est utilisé avec d’autres médicaments qui sont principalement sécrétés par la bile, comme le répaglinide, toute interaction potentielle doit être prise en compte.
Population pédiatrique
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.