Introduction
Le dermatofibrosarcome protuberans (DFSP) est un sarcome des tissus mous de grade faible à intermédiaire, originaire de la couche dermique de la peau. Bien qu’on lui ait historiquement attribué une origine fibroblastique, on pense aujourd’hui que les DFS proviennent de cellules souches mésenchymateuses, conformément à l’hypothèse actuellement dominante des cellules souches cancéreuses1. En 1924, Darier et Ferrand ont décrit pour la première fois l’entité des DFS comme un « dermatofibrome progressif et récurrent », soulignant sa prédilection pour la récidive locale.2 Les DFS sont des tumeurs localement agressives et, bien qu’elles partagent certaines caractéristiques histologiques avec les tumeurs fibrohistiocytaires, elles ont tendance à se développer de manière plus infiltrante. Les reconstructions tridimensionnelles des DFS ont montré que la tumeur peut prendre des formes irrégulières et s’étendre de manière villositaire ou en forme de doigt.3
Ces extensions irrégulières, en forme de tentacules, seraient responsables du dilemme clinique commun de la récidive locale après une résection inadéquate.4 Les métastases sont rares et surviennent généralement à un stade tardif de l’évolution de la maladie.
Epidémiologie
Le PSDF représente environ 0,01 % de toutes les tumeurs malignes et environ 2 à 6 % de tous les sarcomes des tissus mous.5-6 L’incidence estimée est de 0,8 à 5 cas pour 1 million de personnes par an,7-11 ce qui représente environ 1 000 nouveaux cas par an en Amérique. L’incidence chez les Noirs (6,5 par million) est presque deux fois plus élevée que chez les Blancs (3,9 par million).12 Il touche le plus souvent des patients âgés de 20 à 50 ans, bien qu’il ait été décrit chez des enfants et des personnes âgées.13 Le DFS congénital est une entité reconnue, mais il est extrêmement rare13-16.
Caractéristiques cliniques
Les DFS ont généralement une évolution lente et indolente, les tumeurs précoces apparaissant comme des zones indolores d’épaississement cutané (figure 1). Elles peuvent avoir une coloration rose, rouge foncé ou même bleuâtre, en particulier à la périphérie. Avec le temps, elles se transforment en une masse nodulaire plus importante, et peuvent finalement se transformer en une grande lésion fongique (Figure 2). Lorsqu’elles se développent dans la couche épidermique de la peau, elles peuvent éventuellement s’ulcérer. Contrairement aux tumeurs du tissu sous-cutané, les DFS sont adhérentes ou intimes avec la peau qui les recouvre. Généralement, il n’adhère pas aux structures sous-jacentes, la plupart des tumeurs étant superficielles et d’une taille inférieure à 5 cm au moment du diagnostic17.
La durée de croissance de la tumeur varie de quelques mois à quelques années et peut, dans certains cas, s’étendre sur des décennies. Les DFS sont souvent confondus avec des lipomes, des kystes épidermiques profonds, des cicatrices, des cicatrices hypertrophiques, des chéloïdes, des dermatofibromes, des fasciites nodulaires et des piqûres d’insectes18 et il n’est pas rare que le diagnostic soit retardé. Le tronc est la localisation la plus fréquente (47 %), suivi des membres inférieurs (20 %), des membres supérieurs (18 %) et enfin de la tête et du cou (14 %).17
Le DFS est une tumeur maligne, mais ne métastase que dans 1 à 4 % des cas.17 La métastase est un résultat clinique tardif et ne survient généralement qu’après plusieurs récidives locales19.
Diagnostic des DFS
Bien que l’imagerie de routine ne soit pas nécessaire, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être utile pour évaluer l’étendue locale brute de la tumeur et peut être importante dans la planification préopératoire pour les tumeurs plus importantes. Comme pour de nombreuses autres tumeurs des tissus mous, les images pondérées en T1 présentent des caractéristiques de faible signal, tandis que les images pondérées en T2 présentent un signal plus élevé. Alors que l’IRM peut délimiter de manière adéquate la masse de la tumeur, elle ne définit pas l’extension microscopique de la tumeur. De plus, elle ne définit pas clairement les lésions récurrentes ou l’infiltration latérale qui est typique de cette entité.20 Chez les patients présentant un DFS prolongé ou récurrent ou lorsque des modifications sarcomateuses sont évidentes (DFS-FS (voir ci-dessous)), un scanner du thorax doit être réalisé pour évaluer la présence de métastases pulmonaires.4 Un scanner de la zone locale peut être utile si l’on soupçonne une atteinte osseuse.4
Le diagnostic est réalisé à l’aide d’une aiguille centrale ou d’une biopsie incisionnelle ouverte. Bien que le rôle de l’aspiration à l’aiguille fine soit établi dans les cas de maladie récurrente, les biopsies initiales doivent être des échantillons plus grands qui démontrent l’architecture histologique de la tumeur.21
Biopsie
Une biopsie par carottage à l’aiguille (ou biopsie par carottage) implique le retrait d’une très petite quantité de tumeur et est réalisée en insérant une aiguille creuse à travers la peau et dans l’organe ou l’anomalie à examiner. L’aiguille est ensuite avancée dans les couches cellulaires pour prélever un échantillon ou une carotte. Cette procédure prend quelques minutes à réaliser et peut être entreprise en ambulatoire.
Une biopsie incisionnelle ne prélève qu’une partie de la tumeur pour que le pathologiste puisse l’examiner. Une biopsie incisionnelle est généralement réservée aux tumeurs de grande taille et offre au pathologiste un plus grand spécimen avec lequel travailler. Ce type de biopsie a un taux de réussite diagnostique légèrement plus élevé et est généralement effectué en salle d’opération.
Une biopsie excisionnelle implique l’enlèvement de la totalité de la tumeur et est généralement réservée aux très petites lésions pour lesquelles une biopsie incisionnelle ou une biopsie par carottage à l’aiguille n’est pas pratique. Elle est généralement pratiquée dans les cas où l’ablation de la lésion entière avec une marge étroite de tissu normal est facilement réalisable et tolérée par le patient. Elle est également souvent réalisée en salle d’opération.
Stadification
Bien que l’American Joint Committee on cancer n’ait pas établi de système spécifique pour la stadification des DFS, ils sont souvent stadifiés selon le système de stadification de l’American Musculoskeletal Tumor Society qui est basé sur le grade de la tumeur et la compartimentation22. Un système publié plus récemment, conforme aux directives allemandes abrégées pour les DFS, distingue la tumeur locale (grade I) de la dissémination ganglionnaire (grade II) et de la maladie métastatique (grade III).23
Histopathologie
Les DFS ont un aspect histologique caractéristique de cellules fusiformes monomorphes disposées de façon storiforme ou « en verticilles » (figure 3). Les lésions précoces peuvent présenter une « zone de Grenz », qui est une région sans tumeur séparant la tumeur de l’épiderme. Les variantes inhabituelles des DFS comprennent la tumeur de Bednar, qui se caractérise par des cellules contenant de la mélanine24, les DFS myxoïdes, qui contiennent des zones de mucine interstitielle, et le type atrophique.
Approximativement 15% des cas contiennent une composante de sarcome de haut grade. Il s’agit fréquemment, mais pas exclusivement, d’un fibrosarcome et c’est pourquoi on parle généralement de DFSP-FS. La partie sarcomateuse de haut grade peut être de taille variable, englobant parfois la majorité de la lésion DFS sous-jacente. Même dans les cas qui développent une composante sarcomateuse de haut grade, la maladie métastatique est rare et la récidive locale reste la principale préoccupation.
L’analyse immunohistochimique peut être utilisée pour aider au diagnostic. La coloration du CD34 est couramment utilisée et sa sensibilité est comprise entre 84 et 100 % (figure 4).25-27 La positivité du CD34 est perdue dans les zones de changement sarcomateux dans les cas de DFSP-FS. En outre, la coloration de l’hyaluronate et de la vimentine devrait être positive dans les DFS, tandis que la coloration du CD44, du facteur XIIIa et du S100 devrait être négative. L’apolipoprotéine D est exprimée dans les DFS et peut être utile pour différencier les tumeurs des histiocytomes fibreux malins (DFSP tx c inhibiteur des récepteurs du PDGF). En outre, le gène de fusion COL1A1/PDGFB peut être détecté dans le tissu par FISH (hybridation in situ en fluorescence).28
Génétique
Il existe des preuves que les DFS peuvent provenir de cellules souches mésenchymateuses cutanées qui codent pour une protéine de surface cellulaire appelée nestin29. La nestine peut également être utile pour différencier les DFS des dermatofibromes et peut avoir une application dans la coloration peropératoire dans le contexte de la chirurgie de Moh’s.
Plus de 90% des DFS présentent une anomalie cytogénétique spécifique, soit un chromosome en anneau surnuméraire combinant les chromosomes 17 et 22, soit une translocation chromosomique déséquilibrée entre les chromosomes 17 et 22. Il est désormais évident que les chromosomes en anneau constituent l’anomalie la plus courante et que la translocation n’est généralement observée que dans les DFS pédiatriques.1,4 Quoi qu’il en soit, le résultat est identique et se définit par la fusion du gène du facteur de croissance dérivé des plaquettes B (PDGFB ; chromosome 22) avec le gène du collagène 1 alpha 1 fortement exprimé (COL1A1 ; chromosome 17). Cela conduit à une expression régulée de l’oncogène de fusion et du PDGFB pleinement fonctionnel.30-32 Cela sert de signal de croissance auto-stimulateur ou autocrine, qui conduit à son tour à une division cellulaire incontrôlée et à la tumorigenèse. Néanmoins, dans 8 % des cas de DFS confirmés par ailleurs, le transcrit de fusion de COL1A1 et PDGFB n’est pas identifié, ce qui suggère la possibilité que d’autres gènes soient impliqués dans la DFS.4
Translocations chromosomiques
Une translocation chromosomique est un réarrangement anormal de l’ADN entre les chromosomes. Lorsque la translocation se produit entre deux chromosomes non homologues, on parle de translocation réciproque. Les translocations réciproques sont généralement inoffensives chez les porteurs ; cependant, il existe un risque accru de fausses couches ou d’enfants présentant des anomalies. Une translocation robertsonienne implique deux chromosomes acrocentriques qui fusionnent près de la région du centromère avec perte des bras courts. Le caryotype qui en résulte ne comporte que 45 chromosomes puisque deux chromosomes ont fusionné. Comme d’autres translocations, les porteurs de translocations robertsoniennes sont phénotypiquement normaux, mais il existe un risque de gamètes déséquilibrés qui conduisent à des fausses couches ou à une progéniture anormale.
Traitement du dermatofibrosarcome protuberans
Le pilier du traitement des DFS a été la chirurgie. En raison des taux élevés de récidive, les recommandations historiques ont recherché des marges de 5 cm.33
Qui traite les DFS ?
Les dermatologues diagnostiquent et traitent régulièrement les lésions de la peau. La plupart des cas de DFS peuvent être traités de manière adéquate par un dermatologue dans un cadre ambulatoire. Dans les cas de DFS très étendus ou avancés, ou lorsqu’une chirurgie reconstructive importante est nécessaire, une approche multidisciplinaire est recommandée. Celle-ci implique un oncologue, un dermatologue et un pathologiste. Dans les cas impliquant les tissus profonds ou les os, la participation d’un chirurgien orthopédique spécialisé dans la chirurgie des tumeurs peut être nécessaire. Dans les cas où une reconstruction chirurgicale importante sera nécessaire, on pourra faire appel à un chirurgien plasticien.
Les récentes directives du NCCN recommandent des marges de 2 à 4 cm en utilisant la prise en charge chirurgicale conventionnelle (Figures 5-7). Les récidives locales peuvent souvent être sauvées par une nouvelle résection, mais le risque de morbidité locale et le risque de métastases augmentent tous deux. Parfois, une maladie métastatique isolée peut être traitée chirurgicalement.4
Avec l’avènement de la chirurgie de Mohs, l’excision complète avec des marges microscopiques a donné d’excellents résultats et offre l’avantage d’une morbidité chirurgicale réduite. Dans une étude comparative entre la résection large et la chirurgie de Mohs, la résection large a été associée à un taux de récidive de 13 %, alors que la chirurgie de Mohs n’a donné lieu à aucune récidive à 5 ans.34 Les preuves s’accumulent pour montrer que la chirurgie de Mohs est le choix chirurgical optimal pour la plupart des lésions de DFS, à l’exception des DFS larges/avancés susmentionnés qui peuvent nécessiter des interventions chirurgicales et reconstructives plus importantes.35,36
Chirurgie de Mohs
La chirurgie de Mohs, créée par le Dr Fredrick E. Mohs, est une chirurgie contrôlée par microscopie qui est très efficace pour les types courants de cancer de la peau. La chirurgie comporte quatre étapes :
- Enlèvement chirurgical des tissus.
- Cartographie du morceau de tissu, congélation et découpe du tissu et coloration avec H&E ou d’autres colorants.
- Interprétation des lames de microscope.
- Reconstruction du défaut chirurgical.
L’intervention est généralement réalisée dans le cabinet d’un médecin sous anesthésie locale. Un petit scalpel est utilisé pour couper autour de la tumeur visible. Une très petite marge chirurgicale est utilisée, avec généralement 1 à 1,5 mm de « marge libre » ou de peau non impliquée. Comme la procédure de Mohs est contrôlée au microscope, elle permet une ablation précise de la tumeur, tout en épargnant les tissus sains.
La chimiothérapie conventionnelle semble offrir peu d’utilité, cependant, le traitement avec la thérapie moléculaire ciblée Imatinib, a donné quelques résultats limités mais encourageants à ce jour.4 Le mésylate d’Imatinib a été conçu comme un inhibiteur de la kinase abl pour traiter la leucémie à chromosome Philadelphie positif (leucémie myélogène chronique). L’imatinib inhibe deux autres kinases : c-KIT et PDGFR, ce qui explique son efficacité dans les DFS.28 L’application de l’imatinib aux DFS a été limitée mais encourageante. Dans une série, 10 patients présentant une maladie localement avancée ou métastatique ont montré une réponse variable au traitement par Imatinib. Il convient de noter l’association démontrée chez un patient entre l’absence de translocation t(17,22) et l’absence de réponse au traitement par Imatinib.27 Il est désormais recommandé d’effectuer une analyse moléculaire avant d’initier un traitement par Imatinib pour s’assurer de l’existence d’une mutation t(17:22).37 D’autres rapports d’utilisation réussie dans des cas de DFS métastatiques ou chirurgicalement non résécables ont été publiés. Une patiente présentant un DFS récurrent dans le haut du dos et des métastases dans les aisselles et les poumons a bien réagi après un mois de traitement. Après trois mois, la tumeur avait nettement régressé et l’imagerie par tomodensitométrie a montré une résolution presque complète de la métastase pulmonaire.38 Un homme atteint d’un DFS de la cuisse et d’une maladie métastatique de la colonne vertébrale a été traité par Imatinib pendant quatre mois et a présenté une réduction de 75 % de la taille de la tumeur, ce qui a permis une résection chirurgicale. La tumeur réséquée ne présentait aucun signe de malignité, ce qui démontre une réponse histopathologique complète au traitement.39 L’imatinib est approuvé pour le traitement des patients adultes atteints de DFS non résécables, récurrents ou métastatiques qui ne sont pas admissibles à la chirurgie. La réponse à l’Imatinib semble être de courte durée, de nombreux patients développant une résistance par des mécanismes encore inconnus. Néanmoins, le traitement a conduit à la résécabilité de tumeurs que l’on pensait non résécables avant le traitement en raison de la proximité des structures vitales adjacentes.28
Réponse du DFS à l’Imatinib
L’efficacité de l’Imatinib dans le traitement du DFS est probablement liée à la dépendance de la tumeur à cette voie avec la translocation commune conduisant à l’expression constitutive du ligand du PDGF. Il s’agit d’un exemple unique de tumeur qui répond à une thérapie ciblée spécifique qui n’est pas basée sur une amplification ou une mutation génétique. La limite du développement clinique de l’imatinib pour le traitement des DFS est qu’il s’agit d’une tumeur bénigne ou de grade intermédiaire pour laquelle une résection chirurgicale complète rend inutile un traitement systémique. L’imatinib ne sera probablement applicable qu’au sous-ensemble de patients présentant une maladie non résécable, récurrente ou métastatique. Toutefois, des essais de phase II sur le traitement des DFS par l’imatinib sont actuellement en cours et, bien que certains d’entre eux soient terminés depuis peu, seuls des résultats préliminaires sont disponibles à ce jour.40-42 D’autres inhibiteurs des récepteurs du PDGF, notamment le sunitinib, le pazopanib et le sorafenib, sont également en cours d’évaluation.4,43
De nombreuses études ont examiné l’utilisation de la radiothérapie dans le traitement des DFS et les DFS sont considérés comme une tumeur radiosensible. À l’heure actuelle, il existe peu de données objectives à l’appui de son utilisation systématique ; toutefois, une application réussie a été signalée dans quelques petites séries. Dans une étude, 10 patients présentant un DFS (dont un DFS-FS) ont été traités par chirurgie et radiothérapie postopératoire. Au moment du dernier suivi (21-185 mois), neuf des patients n’avaient toujours pas de récidive. Le patient atteint de DFSP-FS a connu une récidive locale et est finalement décédé de la maladie.44 La radiothérapie (RT) peut être utilisée pour diminuer le risque de récidive locale lorsque la chirurgie et la RT sont combinées. Haas et. al. ont étudié 21 patients traités chirurgicalement, notant un contrôle local de 67% et chez 17 patients traités par thérapie combinée (chirurgie et radiothérapie), le contrôle local était de 82%.45 Dans d’autres revues, il a été conclu que la radiothérapie adjuvante peut être envisagée chez les patients où une chirurgie répétée peut causer une mutilation ou une déficience fonctionnelle.45-46
Prognostic
Le pronostic général des DFS est excellent. Le taux global de métastases à distance n’est que de 5 % et celui des métastases régionales de 1 %.47 Historiquement, les taux de récidive étaient élevés, allant de 11 % à 53 %, mais avec l’avènement de la chirurgie de Mohs, ces taux ont chuté. Même en cas de DFS récurrent, la chirurgie de Mohs a un taux de guérison de 98 %.48
Les métastases sont associées à un mauvais pronostic, peu de patients survivant au-delà de deux ans. Avec les premiers résultats encourageants utilisant l’Imatinib, une amélioration du pronostic même en cas de maladie métastatique pourrait être réalisée.