Introduction à l’intégrine et à sa structure
Les intégrines sont des protéines qui fonctionnent mécaniquement, en attachant le cytosquelette cellulaire à la matrice extracellulaire (MEC), et biochimiquement, en détectant si l’adhésion a eu lieu. La famille des intégrines est constituée de sous-types alpha et bêta, qui forment des hétérodimères transmembranaires. Les intégrines fonctionnent comme des récepteurs d’adhésion pour les ligands extracellulaires et transmettent des signaux biochimiques dans la cellule, par l’intermédiaire de protéines effectrices en aval. De manière remarquable, elles fonctionnent de manière bidirectionnelle, ce qui signifie qu’elles peuvent transmettre des informations à la fois de l’extérieur vers l’intérieur et de l’intérieur vers l’extérieur (revue dans ).
Structure des intégrines
Domaines de la sous-unité α de l’intégrine : En haut : disposition linéaire des domaines. Au milieu : La structure globulaire formée par les domaines de la protéine. En bas : version simplifiée de la sous-unité α de l’intégrine. Le domaine αI est présent dans certains sous-types de la sous-unité α.
Chaque hétérodimère d’intégrine est constitué d’une sous-unité alpha (α) et d’une sous-unité bêta (β) associées par des interactions non covalentes formant une tête extracellulaire de liaison au ligand, deux `jambes’ multi-domaines, deux hélices transmembranaires à passage unique et deux courtes queues cytoplasmiques. Les groupes α et β ne présentent aucune homologie entre eux,cependant, des régions conservées sont trouvées parmi les sous-types des deux groupes.
La jambe de la sous-unité α se compose d’un domaine de cuisse et de 2 domaines de mollet qui soutiennent la tête de liaison au ligand formée par un domaine β-hélice avec 7 répétitions formant les pales (représenté comme un cylindre dans la figure ci-dessous). Certains des domaines de lame d’hélice contiennent des domaines EF-hand de liaison au calcium sur le côté inférieur ; ceux-ci affectent de manière allostérique la liaison du ligand . Un domaine αI (interactif) supplémentaire contenant ~200 résidus est présent dans certaines chaînes α de vertébrés (neuf sous-types α humains) entre les répétitions de l’hélice 2 et 3. Celui-ci contient un site d’adhésion dépendant des ions métalliques (MIDAS) qui est important pour la liaison des ligands.
Domaines de la sous-unité β de l’intégrine : En haut : disposition linéaire des domaines. Au milieu : La structure globulaire formée par les domaines de la protéine. En bas : version simplifiée de la sous-unité β de l’intégrine.
La sous-unité β comprend 4 répétitions du facteur de croissance épidermique (EGF) riches en cystéine, un domaine hybride (divisé en séquence), un domaine de type I (βI) et un domaine plexine-sempahorine-intégrine (PSI). Semblable à l’αI, le domaine βI contient un site MIDAS pour la liaison du ligand et un site régulateur supplémentaire « adjacent à MIDAS » ou ADMIDAS, inhibé par Ca2+ et activé par Mn2+ pour la liaison du ligand.
i) Liaison du ligand
Le domaine βI fixe le ligand conjointement avec l’hélice β ou avec αI (si présent) par l’intermédiaire de MIDAS de manière dépendante du Mg2+ à l’interface dans la tête. Alors que le groupe carboxyle Asp coordonne l’ion βI MIDAS Mg2+, l’hydrogène de la chaîne latérale de l’Arg du ligand RGD se lie directement à l’Asp dans les domaines 2 et 3 du β-propulseur .
ii) Dimérisation
Structures de domaines globulaires des sous-unités α et β dans un dimère stable. La liaison du ligand se produit à l’interface de l’hélice αI (panneau de gauche) ou β (panneau de droite) et du domaine βI.
La dimérisation se produit via la surface de l’hélice β sur la chaîne α et le domaine hybride dans la chaîne β dans le cytoplasme . Les séquences au niveau de ces surfaces d’interaction semblent contrôler la spécificité de la sélection des chaînes. Il a été démontré que les dimères sont stabilisés et restent inactifs par des interactions hydrophobes et des ponts salins électrostatiques au niveau des régions proximales de la membrane externe et interne respectivement .
iii) Interactions
La queue cytoplasmique de la β-chaîne est connue pour se lier à des adaptateurs protéiques par l’intermédiaire de motifs NPxY/F ; ceci active les intégrines en brisant le pont salin entre le dimère (revu dans ). En général, les protéines adaptatrices favorisent la liaison à l’actine , cependant les filaments intermédiaires ont également été impliqués via la vimentine .
Les adaptateurs protéiques qui se lient aux queues cytoplasmiques des intégrines :
Les adaptateurs structurels (par exemple, taline, tensine,) relient directement les intégrines au cytosquelette
Les adaptateurs d’échafaudage (par exemple, paxilline, kindlin) forment des ponts entre les protéines d’adhésion focale
Les adaptateurs catalytiques (par exemple, kinase d’adhésion focale, kinase liée à l’intégrine, Src) propagent la transduction du signal à partir des sites d’adhésion. Les interactions par l’intermédiaire de la queue α ne sont pas bien établies en raison de la variabilité de la séquence, cependant, la queue α est impliquée dans l’activation de l’intégrine spécifique au type de cellule par le biais de protéines de liaison qui modulent la signalisation en aval . L’état de phosphorylation des résidus de la queue cytoplasmique module la compétition entre les adaptateurs pour la liaison et donc les interactions cytosquelettiques ultérieures des intégrines et la réponse (revue dans ).
Le rôle de la structure des protéines dans la modulation de l’affinité des ligands, la signalisation et la dynamique de la distribution de surface des intégrines est revu dans .