Les ribozymes sont des molécules d’ARN qui catalysent des réactions chimiques. La plupart des processus biologiques ne se produisent pas spontanément. Par exemple, le clivage d’une molécule en deux parties ou la liaison de deux molécules en une molécule plus grande nécessite des catalyseurs , c’est-à-dire des molécules auxiliaires qui accélèrent la réaction. La majorité des catalyseurs biologiques sont des protéines appelées enzymes. Pendant de nombreuses années, les scientifiques ont supposé que seules les protéines possédaient la complexité structurelle nécessaire pour servir de catalyseurs spécifiques dans les cellules, mais vers 1980, les groupes de recherche de Tom Cech et Sidney Altman ont découvert indépendamment que certains catalyseurs biologiques étaient constitués d’ARN. Ces deux scientifiques ont été honorés du prix Nobel de chimie en 1989 pour leur découverte.
Structure et fonction
Les catalyseurs d’ARN appelés ribozymes se trouvent dans le noyau, les mitochondries et les chloroplastes des organismes eucaryotes. Certains virus, dont plusieurs virus bactériens, possèdent également des ribozymes. Les ribozymes découverts à ce jour peuvent être regroupés en différents types chimiques, mais dans tous les cas, l’ARN est associé à des ions métalliques, tels que le magnésium (Mg2+) ou le potassium (K+), qui jouent un rôle important pendant la catalyse. Presque tous les ribozymes sont impliqués dans le traitement de l’ARN. Ils agissent soit comme des ciseaux moléculaires pour cliver les chaînes d’ARN précurseurs (les chaînes qui forment la base d’une nouvelle chaîne d’ARN), soit comme des « agrafeuses moléculaires » qui ligaturent deux molécules d’ARN ensemble. Bien que la plupart des ribozymes aient pour cible l’ARN, il existe désormais des preuves très solides que la liaison des acides aminés aux protéines, qui se produit au niveau du ribosome pendant la traduction, est également catalysée par l’ARN. Ainsi, l’ARN ribosomal est lui-même également un ribozyme.
Dans certaines réactions catalysées par des ribozymes, les processus de clivage et de ligature de l’ARN sont liés. Dans ce cas, une chaîne d’ARN est clivée en deux endroits et le morceau central (appelé intron) est écarté, tandis que les deux morceaux d’ARN flanquants (appelés exons) sont ligaturés ensemble. Cette réaction est appelée épissage. Outre l’épissage médié par les ribozymes, qui implique l’ARN seul, certaines réactions d’épissage font intervenir des complexes ARN-protéines. Ces complexes sont appelés petites particules ribonucléoprotéiques du noyau, en abrégé snRNP. Cette classe d’épissage est une caractéristique très courante du traitement de l’ARN messager (ARNm) chez les eucaryotes « supérieurs » comme l’homme. On ne sait pas encore si l’épissage médié par les snRNP est catalysé par les composants de l’ARN. Notons également que certaines réactions d’épissage de l’ARN sont catalysées par des enzymes constituées uniquement de protéines.
Certaines molécules d’ARN précurseurs ont un ribozyme intégré dans leur propre intron, et ce ribozyme est responsable de l’élimination de l’intron dans lequel il se trouve. Ces ARN sont appelés ARN auto-épissés. Une fois la réaction d’épissage terminée, l’intron, y compris le ribozyme, est dégradé. Dans ces cas, chaque ribozyme ne fonctionne qu’une seule fois, contrairement aux enzymes protéiques qui catalysent une réaction à plusieurs reprises. Parmi les exemples d’ARN auto-épissés, on peut citer les ARN ribosomaux des protozoaires ciliés et certains ARNm des mitochondries de levure.
Certains virus à ARN, comme le virus de l’hépatite delta, comprennent également un ribozyme dans le cadre de leur molécule d’ARN héritée. Lors de la réplication de l’ARN viral, de longs brins contenant des répétitions du génome de l’ARN (information génétique virale) sont synthétisés. Le ribozyme clive ensuite les longues molécules multimériques en morceaux qui contiennent une copie du génome, et adapte ce morceau d’ARN dans une particule virale.
D’autres ribozymes agissent sur d’autres molécules d’ARN. Un ribozyme de ce type est la RNase P, qui se compose d’une chaîne d’ARN et d’une ou plusieurs protéines (selon l’organisme). Le mécanisme catalytique de la RNase P a été particulièrement bien étudié chez les bactéries. Ce ribozyme traite l’ARN de transfert (ARNt) précurseur en retirant une extension de l’extrémité 5-prime, pour créer l’extrémité 5-prime de l’ARNt « mature » (les deux extrémités d’une molécule d’ARN sont chimiquement distinctes et sont appelées extrémités 5-prime et 3-prime, en référence à des carbones spécifiques dans la fraction de sucre des nucléotides terminaux). Lorsque la molécule d’ARN de la RNase P bactérienne est purifiée sans sa protéine, elle peut encore cliver sa cible ARNt précurseur, bien qu’à une vitesse très lente, ce qui prouve que l’ARN est le catalyseur. Néanmoins, la ou les protéines de la RNase P ont également des fonctions importantes, comme le maintien de la bonne conformation de l’ARN de la RNase P et l’interaction avec l’ARNt précurseur.
Relique d’un « monde ARN »
De nombreux biologistes émettent l’hypothèse que les ribozymes sont les vestiges d’un monde ancien, prébiotique, antérieur à l’évolution des protéines. Dans ce « monde ARN », les ARN étaient les catalyseurs de fonctions telles que la réplication, le clivage et la ligature des molécules d’ARN. On suppose que les protéines ont évolué plus tard et qu’au fur et à mesure de leur évolution, elles ont pris en charge les fonctions précédemment exécutées par les molécules d’ARN. Cela a pu se produire parce que les protéines sont plus polyvalentes et efficaces dans leurs fonctions catalytiques.
De nos jours, la plupart des traitements des ARNt précurseurs sont effectués par le ribozyme RNase P, comme décrit ci-dessus, mais dans certains chloroplastes, cette fonction est assurée par une protéine qui ne contient apparemment aucun ARN. Il s’agit peut-être d’un exemple de l’évolution d’enzymes protéiques qui remplacent les ribozymes.
Des études intensives sur les ribozymes ont permis d’établir des règles sur la façon dont ils reconnaissent leurs cibles. Sur la base de ces règles, il a été possible de modifier les ribozymes pour reconnaître et cliver de nouvelles cibles dans les molécules d’ARN qui ne sont normalement pas soumises au clivage des ribozymes. Ces résultats soulèvent la possibilité excitante d’utiliser les ribozymes pour la thérapie humaine. Par exemple, l’abondance de molécules d’ARN pathogènes comme le VIH, responsable du SIDA, pourrait être réduite grâce à des ribozymes artificiels. Des succès considérables ont été obtenus en testant ces ribozymes dans des cellules modèles. Cependant, la plus grande question qui reste à résoudre est de savoir comment ces ribozymes potentiels « combattants de la maladie » peuvent être introduits chez un patient et absorbés par les cellules appropriées.
Voir aussi Evolution, moléculaire ; Protéines ; ARN ; Traitement de l’ARN.
Lasse Lindahl
Bibliographie
Cech, T. R. « RNA as an Enzyme. » Scientific American 255 (1986) : 64-75.
Karp, Gerald. Cell and Molecular Biology, 3rd ed. New York : John Wiley & Sons, 2002.