Thérapies d’élimination ciblant les voies liées à la stromaité du cancer
Signalisation PI3K/Akt. Une cascade régulée à la hausse dans de nombreux cancers solides, contribuant peut-être à l’initiation tumorale (et donc une cible attrayante pour les thérapies anticancéreuses), est la voie de signalisation mitogénique phosphatidylinositol kinase-3 (PI3K)/Akt . L’activation de la voie de signalisation PI3K/AKT peut réguler à la hausse l’expression des inducteurs de l’EMT, notamment EZH2, BMI-1 et SNAIL, et SLUG favorise l’EMT et les caractéristiques des CSC dans le cancer humain (endométrial). En outre, cette voie a également été impliquée dans la régulation de l’enrichissement des CSC associés à l’EMT dans le CO, et l’inhibiteur de la voie PI3K/AKT LY294002 a réduit l’expression des gènes de la souche dans les sphéroïdes du CO .
Deux inhibiteurs potentiels de la signalisation Akt, la daidzéine-daunomycine et la N-t-Boc-daidzéine, ont été dérivés du phytoestrogène chimiopréventif prometteur du cancer, la daidzéine . Il a été signalé que la daidzéine-daunomycine améliorait la réponse thérapeutique dans un modèle animal de cancer colorectal, tandis que la N-t-Boc-daidzéine pouvait réduire le nombre de CSCO isolés de l’ascite des patients. On a également constaté que la N-t-Boc-daidzein provoquait l’apoptose des lignées cellulaires primaires matures du CO dérivées de l’ascite, de manière dose-dépendante et en fonction du temps, en partie à cause de la dégradation d’Akt . En outre, les inhibiteurs d’Akt se sont avérés efficaces pour cibler les cellules CD133+ dans d’autres cancers, notamment le cancer hépatocellulaire. Dans une étude récente impressionnante sur le cancer du sein, il a été démontré qu’un antagoniste du récepteur CXCR1 de l’IL-8 réduisait le nombre de CSC mammaires ALDH+ (voir section « Isolation des cellules souches du cancer ovarien à partir de tumeurs ovariennes primaires »), suivi d’une apoptose massive de la partie restante de la tumeur ; il a été démontré que cet antagoniste inhibait la signalisation de la kinase d’adhésion focale (FAK) par l’intermédiaire d’Akt . Ensemble, ces rapports impliquent fortement la cascade PI3K/Akt dans le maintien et l’auto-renouvellement des CSC.
Signalisation Ephrin/Eph. Les récepteurs de l’éphrine (Eph) constituent la plus grande famille de récepteurs à tyrosine kinase, qui comprend 14 récepteurs . L’activation des Eph par l’interaction avec des ligands de surface cellulaire, les éphrines, dans les cellules adjacentes, induit des signaux bidirectionnels qui affectent à la fois les cellules exprimant les récepteurs et les éphrines. Les fonctions du système Eph/éphrine ont été impliquées dans la régulation des voies de signalisation qui ont un impact sur les décisions relatives au destin cellulaire au cours de l’embryogenèse et de l’homéostasie des tissus adultes. L’expression aberrante des récepteurs Eph et des ligands des éphrines a été observée dans de nombreux types de cancers humains, notamment les cancers du sein et des ovaires. En outre, les molécules Eph/éphrines jouent également un rôle dans la régulation de l’autorenouvellement et de la tumorigénicité des CSC. Ainsi, le ciblage des Eph et des éphrines peut s’avérer prometteur pour cibler la population des CSC dans les cancers. Plusieurs types d’inhibiteurs de la signalisation éphrine/éphrine ont été examinés dans le cadre d’études précliniques et cliniques, notamment des peptides synthétiques qui inhibent l’interaction éph/éphrine, des protéines de fusion de l’exodomaine de l’éph et de l’éphrine qui modulent l’activité et la fonction de l’éph et de l’éphrine, des petites molécules inhibitrices de la tyrosine kinase et des AcM ciblant l’éph. Des preuves récentes suggèrent le rôle de l’EFNA4 dans la régulation de la décision du destin cellulaire des cellules épithéliales mammaires et la surexpression de l’EFNA4 a été observée dans la population des CSC du cancer du sein triple négatif (TNBC) et du CO, ce qui suggère que l’EFNA4 est une cible thérapeutique des CSC. Un nouveau médicament, le conjugué anticorps-médicament anti-EFNA4 (PF-06647263), a démontré une activité antitumorale dans les études précliniques et est actuellement évalué dans un essai clinique de phase 1. Ce médicament a également été capable de réduire la fréquence des CSC et d’induire des régressions tumorales durables dans des modèles de tumeurs OC PDX. Ensemble, ces résultats soutiennent fortement le rôle de la signalisation ephrin/Eph dans le maintien des OCSC, suggérant une nouvelle cible thérapeutique des CSC.
La voie du hérisson sonique. Une autre cascade de signaux impliquée dans le rôle de la souche cancéreuse est la voie Sonic hedgehog (SHH) associée à l’embryogenèse. La signalisation SHH, initiée par la liaison de SHH à son récepteur, Patched-1, est un médiateur crucial du destin cellulaire au cours du développement précoce des mammifères. Cependant, on a supposé que la dérégulation de SHH contribuait à l’auto-renouvellement des CSC et représentait donc une cible intéressante pour la thérapie du cancer. À l’appui d’une telle approche, il a été démontré que la cyclopamine, un alcaloïde naturel qui s’est également avéré être un inhibiteur spécifique de la voie SHH, a fortement inhibé la prolifération et la croissance clonogénique des cellules tumorales ovariennes in vitro, tout en arrêtant la croissance des tumeurs ovariennes, in vivo. Cependant, une autre étude a démontré une signalisation SHH minimale dans le CO , laissant le rôle spécifique de cette voie dans le CO largement non résolu.
Notch. La voie Notch est une cascade de signalisation de contact cellule-cellule intimement impliquée dans le développement normal et le renouvellement des tissus . La transduction du signal se produit lorsqu’un ligand de surface de Notch, sur une cellule, active son récepteur sur une cellule contiguë, ce qui entraîne le clivage du domaine intracellulaire de Notch (NICD) . Le NICD se déplace ensuite du cytoplasme vers le noyau, ce qui entraîne une transactivation du gène par le biais de son interaction avec le facteur de transcription C element-binding factor (CBF) . Cependant, la dérégulation de Notch a également été impliquée dans le maintien du phénotype des CSC, et un certain nombre d’inhibiteurs spécifiques de Notch sont actuellement à différentes phases de développement. Dans le CO, divers membres de la voie Notch sont surexprimés dans les tumeurs, mais pas dans les adénomes ; de même, une signalisation Notch significative a également été trouvée dans trois lignées cellulaires de CO et dans 76 % des tumeurs de patients atteints de CO. En outre, Notch1 a été surexprimé dans les OCSC candidats, par rapport à la population globale de cellules tumorales ou d’OCSC placés dans des conditions de différenciation. Ensemble, ces rapports (et d’autres) impliquent fortement Notch dans la tumorigenèse ovarienne et le maintien des OCSC, faisant de ce signal une cible thérapeutique attrayante.
Signalisation Wingless (Wnt). La voie Wnt est essentielle pour la morphogenèse embryonnaire et la spécification des axes corporels, en plus de l’homéostasie tissulaire, en raison de sa régulation de l’auto-renouvellement des cellules souches normales . La propagation du signal se produit lors de la liaison du ligand Wnt à son récepteur, Frizzled, entraînant une cascade qui conduit à la translocation nucléaire de la β-caténine, qui, en se liant à son cofacteur de transactivation, TCF, induit un certain nombre de protooncogènes (dont MYC). Par conséquent, comme pour d’autres voies de signalisation embryonnaires, la dérégulation de Wnt est également associée à la carcinogenèse et à la progression tumorale. Dans une étude sur le CO, Rask et al. ont démontré une expression accrue des composants de la voie Wnt dans les tumeurs malignes du CO, par rapport aux tissus ovariens normaux. Afin de cibler la signalisation Wnt en tant que thérapie efficace contre le cancer, deux petites molécules, ZTM000990 et PKF118-310, ont été identifiées lors d’un criblage à haut débit (basé sur la structure du complexe β-caténine/TCF) pour cibler la cascade de signalisation canonique Wnt. De plus, les anticorps monoclonaux anti-Wnt1 et anti-Wnt2 se sont révélés être de puissants inducteurs d’apoptose dans les cellules de mésothéliome et de mélanome. Avec une optimisation pharmacologique plus poussée, ces petites molécules ou anticorps ciblant la voie de signalisation Wnt pourraient représenter des thérapeutiques OC efficaces.
Isozymes ALDH. L’activité enzymatique de l’ALDH joue un rôle dans le maintien de la stemness caractéristique des CSC , qui pourrait être régulé à la fois au niveau de la transcription et de la post-traduction. Dans les cellules du cancer du sein, l’activité de l’ALDH1A1 est inhibée par l’acétylation de la lysine 353, qui est régulée par le facteur associé à l’acétyltransférase P300/CBP et la désacétylase sirtuin 2 (SIRT2). L’acétylation d’ALDH1A1 a inhibé à la fois la population de cellules souches et les propriétés d’auto-renouvellement dans le cancer du sein. La signalisation NOTCH a été indiquée comme jouant un rôle dans l’activation de l’activité de l’ALDH1A1 par l’induction de la SIRT2 pour promouvoir les CSC du sein, ce qui suggère la possibilité d’inhiber la population de CSC en régulant l’activité enzymatique de l’ALDH de manière post-traductionnelle. Cependant, l’activité de l’ALDH pourrait également être modulée au niveau de la transcription. Il a été démontré que la β-caténine joue un rôle dans la régulation directe de l’expression de l’ALDH1A1 dans le maintien des sphéroïdes du CO, une caractéristique associée à la capacité d’auto-renouvellement des cellules souches. Cette découverte indique une nouvelle approche pour cibler la population de CSOC par l’inhibition de l’expression d’ALDH1A1. En outre, des médicaments inhibant directement l’activité enzymatique de l’ALDH sont en cours de développement, notamment le disulfirame et l’aldi, qui ont montré des effets synergiques sur la cytotoxicité dans plusieurs types de cancer . Il a récemment été démontré que le disulfirame, un inhibiteur de l’ALDH1 et de l’ALDH2, éliminait les cellules cancéreuses résistantes au crizotinib en diminuant la protection exercée par l’ALDH1 contre les espèces réactives de l’oxygène. D’autres inhibiteurs plus spécifiques de l’ALDH1A1 ont été découverts et sont en cours de développement. Par exemple, il a été démontré que l’A37, un inhibiteur sélectif de l’ALDH1A1, bloque la croissance des sphéroïdes de CO et inhibe l’activité transcriptionnelle de la β-caténine associée aux cellules souches .