Still feeling the Vioxx pain

Le 30 septembre 2004, le Vioxx (rofécoxib), un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) commercialisé depuis 1999, a été soudainement retiré par son fabricant MSD en raison de préoccupations concernant ses effets sur la santé cardiovasculaire.

L’héritage de ce médicament autrefois vedette a été un remodelage du système de réglementation des médicaments et une réévaluation, non seulement des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase (COX)-2 (comme le Vioxx) mais de toute la classe.

« Le débat sur le Vioxx a effectivement souligné qu’il y avait des inquiétudes pour tous les AINS et a provoqué un réexamen de l’ensemble de la prescription de la classe », explique Alan Silman, qui était alors rhumatologue consultant et qui est maintenant directeur médical à Arthritis Research UK. « Pourquoi risquer même une petite chance d’un événement grave, comme un événement cardiovasculaire, pour des médicaments apportant un soulagement des symptômes et n’affectant pas le résultat de la maladie ? »

Au sommet de son éminence en 2003, le Vioxx représentait 10,3 % de toutes les prescriptions d’AINS en Angleterre, avec plus de 2,1 millions d’ordonnances délivrées
. Plus de 2,5 millions d’ordonnances d’un produit concurrent de la COX-2, le Celebrex (célécoxib), qui a été lancé peu après le Vioxx, ont été délivrées en Angleterre en 2004. Cependant, en 2005, l’année suivant le retrait du Vioxx, les prescriptions de Celebrex étaient tombées à environ 800 000. Bien qu’il soit toujours sur le marché aujourd’hui, en 2013, le nombre d’ordonnances de Celebrex était tombé à un peu moins de 340 000.

En 1999, il y avait quelque 18,5 millions d’articles de prescription délivrés pour la classe des AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, mais ce chiffre est tombé à 15,5 millions d’articles1 en 2013.

Les régulateurs continuent d’évaluer la sécurité des AINS – pas plus tard qu’en juin 2014, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a annoncé qu’elle réexaminait l’ibuprofène à haute dose (voir chronologie).

Risques inconnus

Dans les années 1990, il y avait un immense espoir que des médicaments plus sûrs puissent être développés pour traiter l’arthrose et d’autres affections douloureuses, car les AINS étaient liés à des effets secondaires gastro-intestinaux (GI) indésirables. « La communauté médicale et la société avaient toujours ressenti le besoin d’AINS plus sûrs », explique Silman.

« Ceux qui étaient vraiment efficaces pour les douleurs articulaires ont eu du mal parce qu’il y avait cette association avec des effets secondaires gastro-intestinaux, tels que des ulcères, des saignements et des perforations », dit-il.

Alors, quand la promesse a émergé des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, une sous-classe d’AINS, sans les effets secondaires gastro-intestinaux, ils ont été accueillis par la communauté musculo-squelettique. « On avait le sentiment que les inhibiteurs de la COX-2 pouvaient constituer une avancée majeure pour les patients souffrant d’arthrose », dit Silman, parlant à partir d’observations personnelles.

Cependant, les médecins n’étaient pas conscients des risques cardiovasculaires associés aux inhibiteurs de la COX-2, et encore moins aux AINS.

L’histoire du déclin du Vioxx commence en 2000 avec la publication d’une étude clé appelée VIGOR (the Vioxx gastrointestinal outcomes research trial). Afin de montrer que le Vioxx réduisait les événements gastro-intestinaux par rapport aux AINS non sélectifs, MSD (connu sous le nom de Merck aux États-Unis et au Canada), a mené un vaste essai clinique comparant le Vioxx au naproxène chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

VIGOR a révélé que le Vioxx avait une efficacité similaire à celle du naproxène, avec beaucoup moins d’événements gastro-intestinaux. Mais il y avait un problème majeur. Alors que les taux de mortalité globale étaient similaires, les infarctus du myocarde étaient quatre fois plus élevés dans le bras Vioxx que dans le bras naproxène (0,4% contre 0,1%)
.

Le débat a fait rage pour savoir si le naproxène apportait un effet cardioprotecteur, similaire à celui observé avec l’aspirine. Toutefois, les autorités de réglementation ont renforcé les précautions figurant sur l’étiquette du Vioxx pour tenir compte des nouvelles informations sur la sécurité cardiovasculaire et gastro-intestinale (voir chronologie).

Les patients doivent être informés des risques. Il s’agit de s’assurer que les patients peuvent prendre des décisions éclairées et connaître les risques

Ce sont les résultats d’un autre grand essai parrainé par MSD, appelé APPROVe, qui ont conduit l’entreprise à retirer le produit.

APPROVe était censé aider à gagner une autre indication pour le Vioxx pour la prévention de la récurrence des croissances précancéreuses dans le côlon. Mais les résultats ont montré une multiplication par deux du risque d’événements cardiovasculaires indésirables chez les patients prenant du Vioxx par rapport au placebo : 46 patients prenant du Vioxx ont eu un événement thrombotique grave contre 26 dans le bras placebo. La différence n’est apparue qu’après 18 mois de traitement
. En conséquence, l’étude a été arrêtée prématurément et MSD a retiré le Vioxx.

« Il a fallu beaucoup de temps pour que les risques entourant le Vioxx émergent », déclare Harlan Krumholz, professeur de médecine (cardiologie) à la faculté de médecine de Yale, qui a publié de nombreux articles sur le Vioxx et a fourni un témoignage d’expert dans deux procès américains au nom de patients qui avaient pris le médicament.

Krumholz a mené une analyse
des essais publiés et non publiés en 2009, qui a indiqué que le signal de préjudice cardiovasculaire du Vioxx par rapport au placebo aurait pu être mis en évidence dès 2001. Les données utilisées dans l’analyse n’étaient pas accessibles au public lorsque le rofécoxib était commercialisé, mais l’ont été plus tard grâce à des litiges.

En décembre 2005, il est apparu que trois infarctus du myocarde supplémentaires survenus dans le bras Vioxx de l’essai VIGOR n’avaient pas été inclus dans l’article publié, remettant en cause l’intégrité du reste des données
.

Silman, qui a siégé au comité de surveillance de la sécurité des données (DSM) de l’essai, déclare : « Il est clair pour nous, rétrospectivement, que nous n’avions probablement pas toutes les informations dont nous avions besoin pour faire notre travail correctement. »

Il pense que les membres du comité étaient vulnérables aux critiques parce qu’ils étaient payés par MSD pour participer au comité, mais aussi pour être indépendants. Silman n’a pas siégé à un comité DSM financé par l’industrie depuis.

Les retombées

Après le retrait du Vioxx, il y a eu de nombreux articles et discussions sur le risque accru d’événements cardiovasculaires avec tous les AINS et des modifications d’étiquetage ont été apportées. Cependant, Silman affirme qu’il n’a toujours pas été prouvé dans les études d’observation que les événements cardiovasculaires du Vioxx étaient plus élevés que, par exemple, le diclofénac, un AINS non sélectif populaire.

Cela s’est avéré complexe : tous les inhibiteurs de la COX-2 ne présentent pas les mêmes risques cardiovasculaires et tous les AINS non sélectifs ne présentent pas les mêmes risques cardiovasculaires. « Si l’étude VIGOR avait comparé le Vioxx au diclofénac, il est tout à fait plausible qu’elle n’aurait montré aucune différence en matière d’événements cardiovasculaires », souligne M. Silman.

Il n’est pas possible de dire combien de personnes au Royaume-Uni auraient pu mourir suite à la prise de Vioxx, mais l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) indique que l’on estime que les inhibiteurs de la COX-2 pourraient être associés à environ trois événements thrombotiques supplémentaires, tels que des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux, pour 1 000 patients par an dans la population générale.

Dans un témoignage devant la commission sénatoriale américaine peu après le retrait du Vioxx, David Graham, alors directeur associé pour la science et la médecine au bureau de la sécurité des médicaments de la Food Drug Administration américaine, a estimé qu’entre 88 000 et 139 000 personnes aux États-Unis avaient souffert d’une crise cardiaque ou d’un accident vasculaire cérébral à la suite de la prise de Vioxx, 30 à 40 % d’entre elles étant « probablement » décédées
.

MSD se bat toujours contre une flopée de procès dans le monde
– Le Vioxx a rapporté à MSD quelque 11 milliards de dollars de revenus pendant sa commercialisation, mais lui aurait déjà coûté près de 6 milliards de dollars en litiges

l’un des règlements les plus importants ayant été conclu avec le gouvernement américain en 2011, à hauteur de 950 millions de dollars.

MSD n’a pas voulu dire au Pharmaceutical Journal combien elle a payé à ce jour. La société estime avoir agi de manière responsable avec le Vioxx « depuis l’étude minutieuse lors d’essais cliniques impliquant environ 10 000 patients avant son approbation par les autorités réglementaires du monde entier, en passant par la surveillance attentive de la sécurité pendant que le Vioxx était sur le marché, jusqu’à la décision de retirer volontairement le médicament en septembre 2004 », selon un porte-parole.

Chris Deighton, consultant en rhumatologie à l’hôpital Royal Derby, qui est un ancien président de la Société britannique de rhumatologie, affirme que l’expérience du Vioxx a rendu la société plus consciente qu’elle pouvait ne pas voir toutes les données nécessaires lorsqu’il s’agissait d’essais cliniques randomisés parrainés par les entreprises.

Deighton pense que les données des essais cliniques sont maintenant examinées de plus près par les régulateurs de médicaments. La MHRA du Royaume-Uni, qui a agi en tant qu’État membre de référence pour l’approbation du Vioxx en Europe, a mené une enquête sur la rétention présumée de données par la société qu’elle a achevée en novembre 2006, mais il n’y avait « pas assez de preuves pour engager des poursuites ».

Revamping pharmacovigilance

La MHRA affirme que le retrait du Vioxx a été un problème « significatif » de sécurité des médicaments qui a contribué à informer l’évolution de la pharmacovigilance réglementaire dans l’UE. La pharmacovigilance est désormais passée d’un système largement fondé sur la détection des risques à l’aide de rapports de cas individuels émanant de professionnels de la santé à une gestion proactive des risques liés aux bénéfices tout au long de l’existence d’un médicament.

La nouvelle législation européenne en matière de pharmacovigilance est entrée en vigueur à la mi-2012, après une révision des systèmes de sécurité des médicaments en 2005. Ses objectifs sont une meilleure collecte des données, une amélioration de l’analyse et de la rapidité des procédures et une plus grande transparence. Elle a également créé le comité d’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC), qui évalue la gestion des risques des médicaments pour l’Europe.

 » a été le plus grand changement apporté au cadre juridique des médicaments humains depuis la création de l’EMA au milieu des années 1990 « , explique Noel Wathion, son conseiller en chef pour les politiques. Au cours des dix dernières années, le système de surveillance de la sécurité des médicaments a été fondamentalement remodelé, dit-il, permettant une gestion plus proactive des problèmes de sécurité potentiels et une surveillance post-commercialisation renforcée des médicaments.

L’EMA a également tenté d’accroître la transparence autour des données des essais cliniques – non pas en conséquence directe de l’événement Vioxx, mais pour établir « la confiance dans le système ».

Dans le doute

Dix ans après, les scientifiques débattent toujours de la question de savoir si MSD aurait dû retirer le Vioxx, certains affirmant que c’était une erreur.

En général, les retraits se font par étapes, explique Richard Bergström, directeur général de la Fédération européenne d’associations et d’industries pharmaceutiques (EFPIA). Vous commencez par certaines restrictions sur l’utilisation du produit, vous le faites passer en deuxième ligne, puis en troisième ligne et enfin vous le retirez complètement.

« Il est encore trop tôt pour dire si c’était la bonne décision car nous ne savons toujours pas pourquoi certains patients ont des effets secondaires d’un médicament alors que d’autres n’en ont pas », admet Bergström.

« J’aurais préconisé que Merck ne le retire pas, mais publie plutôt toutes les données sur le médicament », déclare Krumholz.

Il souligne que certains patients sont prêts à prendre un médicament même s’ils présentent un facteur de risque cardiovasculaire. « Les patients doivent être informés des risques. Il s’agit de s’assurer que les patients puissent prendre des décisions éclairées et connaissent les risques. Dans ce cas, il y a de bonnes preuves qu’il y a un risque de 30 % plus élevé d’événement cardiovasculaire avec un médicament comme le Vioxx », argumente Krumholz.

La blague au moment de son retrait était que tous les rhumatologues faisaient des stocks de Vioxx en raison de son efficacité

Ne pense pas non plus que le Vioxx aurait dû être retiré, car il s’est avéré être un anti-inflammatoire très efficace. « La blague au moment de son retrait était que tous les rhumatologues faisaient des stocks de Vioxx en raison de son efficacité. » L’histoire du Vioxx n’est pas si simple et il ne s’agissait pas de « Vioxx étant le méchant », dit-il.

Si MSD n’avait pas retiré le médicament, peut-être que les régulateurs auraient jugé qu’il ne devait pas être utilisé chez les patients souffrant de problèmes cardiaques préexistants et chez les personnes âgées, réfléchit Silman. « Il n’était pas nécessairement acquis que le Vioxx aurait dû être retiré complètement. Par exemple, le diclofénac n’a pas été retiré et est toujours sur le marché mais avec un conseil d’utilisation avec prudence », dit-il.

Pour Bergström, le Vioxx a représenté la « premiÃ?re vraie perte d’un médicament moderne à succÃ?s » qui est sorti dans les années 1980 et 1990, avant que l’industrie ne perde ensuite d’autres produits comme Avandia (rosiglitazone) et Reductil (sibutramine). « Cela a déclenché une toute nouvelle réflexion sur le fait de savoir si nous glosions sur la science ou non, et a contribué à l’obsession qu’a aujourd’hui l’industrie de saisir des données en temps réel sur les médicaments », dit-il.

Pour l’industrie, l’exploration de données sur l’utilisation réelle d’un produit, par opposition à la dépendance aux données des essais cliniques, complétera les rapports spontanés sur les effets indésirables des médicaments (EIM) pour fournir des données réelles sur l’efficacité et la sécurité aux payeurs et aux organismes de remboursement.

Le Vioxx a changé le mode de fonctionnement des départements de pharmacovigilance au sein des entreprises et il a contribué à ce qu’une plus grande importance soit accordée aujourd’hui au rôle des plans de gestion des risques – des études que les entreprises doivent réaliser après l’obtention d’une licence pour un produit, plutôt que de se fier aux déclarations d’EIM.

« Le Vioxx, ainsi que l’affaire du Mediator (benfluorex) en France, ont tous deux contribué au nouveau système renforcé de pharmacovigilance que nous avons dans l’UE, qui est entré en vigueur en 2012 », dit Bergström.

Signaux de sécurité

Normalement, la société s’appuie sur la surveillance des EIM pour repérer les signaux de sécurité des médicaments, mais dans le cas du Vioxx, c’est l’essai APPROVe qui a conduit au retrait du produit.

Krumholz estime que la surveillance des EIM est « totalement inadéquate », ajoutant que les événements cardiovasculaires du Vioxx n’auraient pas été repérés par les rapports d’EIM. « Lorsque vous avez un problème courant comme une crise cardiaque, il est peu probable que les cliniciens le signalent et sachent qu’il a été causé par un médicament. Nous avons besoin d’une analyse sophistiquée des données de la pratique clinique. » Il préconise des initiatives de « big data », qui exploitent les données de la pratique réelle, pour aider les activités de pharmacovigilance.

Silman est d’accord : « Si vous rencontrez une crise cardiaque ou un cancer, ce qui est si courant, allez-vous en attribuer la cause à un médicament pris pendant quelques années ? Il est difficile d’attribuer des événements morbides courants à des EIM ». Cela ne peut se faire qu’avec des études d’observation à grande échelle, dit-il, ajoutant que la société doit tirer parti des grands ensembles de données, tels que « care.data » et le Clinical Practice Research Datalink, pour identifier les risques.

Éviter les répétitions

La possibilité d’un autre Vioxx est réelle car tous les effets indésirables ne sont pas connus au moment où un médicament est homologué. Il existe de nombreux médicaments et nous ne connaissons toujours pas tous leurs risques. La réponse réside dans les plans de gestion des risques, l’amélioration de la transparence et l’utilisation du big data pour aider les scientifiques à comprendre les risques concernant les médicaments dans le monde réel.

Krumholz pense que ce n’est pas une histoire de « mauvaise entreprise, mais de nature humaine ». Dans tous les courriels internes de MSD qu’il a lus pendant le procès, il n’y avait aucun employé de MSD qu’il percevait comme voulant nuire aux gens. « Les gens croyaient en ce médicament. Il y aura toujours des gens dans les entreprises qui seront surexcités par un produit et qui dépasseront ses avantages, mais cela doit être freiné par une analyse indépendante. »

Elizabeth Sukkar est rédactrice en chef des nouvelles pour The Pharmaceutical Journal.