Les variations génétiques des enzymes de métabolisation des médicaments affectent considérablement la pharmacocinétique des médicaments et peuvent entraîner des différences cliniquement pertinentes dans l’efficacité ou la toxicité des médicaments. Les enzymes du cytochrome P450 (CYP) telles que le CYP2D6 sont impliquées dans le métabolisme des antidépresseurs, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui constituent souvent un choix de première intention pour les patients souffrant de trouble dépressif majeur (TDM).1,2 Le CYP2D6 est un gène hautement polymorphe avec 75 variants alléliques (CYP2D6*1 à *75) et >30 sous-variants supplémentaires.3 Ces variants sont associés à des phénotypes où l’activité du CYP2D6 est augmentée, réduite ou perdue, ce qui peut augmenter le risque de réactions indésirables aux médicaments, diminuer l’efficacité et éventuellement influencer le risque de suicide d’un patient.
Dans cet article, nous passons en revue la pharmacogénétique du CYP2D6 et discutons d’une relation possible entre le génotype du CYP2D6 et les événements suicidaires au cours d’un traitement antidépresseur pour le TDM.
CYP2D6 : de nombreuses variantes
Les enzymes CYP450 constituent un groupe de 57 protéines, chacune codée par un gène différent. Cinq sous-familles de la famille CYP450 métabolisent la plupart des médicaments : CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 et CYP2D6.4
Les chercheurs ont découvert le CYP2D6 lors d’études portant sur des substances non psychotropes (encadré).5-9 Le CYP2D6 est largement exprimé dans de nombreux tissus, avec une expression dominante dans le foie. Bien que le CYP2D6 représente 2 % de la teneur totale en enzymes hépatiques CYP450, il intervient dans le métabolisme de 25 à 30 % des médicaments d’usage clinique courant et a une influence majeure sur la biotransformation des ISRS (Tableau).10
Boîte
À la fin des années 1970, 2 groupes de chercheurs ont noté des réactions indésirables graves et inattendues lors d’études sur la débrisoquine,5 un médicament antihypertenseur sympatholytique, et la spartéine,6 un médicament alcaloïde antiarythmique et oxytocique. Ils ont observé que 5 à 10 % des patients étaient incapables de métaboliser efficacement la débrisoquine et la spartéine et ont défini un polymorphisme génétique responsable de ces différences métaboliques. Ils ont également observé que le métabolisme des antidépresseurs, des antipsychotiques et des bêtabloquants était également défectueux chez ces patients.
Des investigations complémentaires ont permis d’établir que l’enzyme responsable du métabolisme de la débrisoquine était une enzyme du cytochrome P450 (CYP) que l’on appelle aujourd’hui CYP2D6.7 Outre les preuves biochimiques, la colocalisation du déficit d’oxydation de la spartéine et du locus CYP2D6 sur le chromosome 22q13.1 a confirmé que le CYP2D6 était le gène cible du polymorphisme débrisoquine/spartéine8,9.
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Référence 10 |
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Une centaine d’allèles (variants) polymorphes du CYP2D6 ont été identifiés.3 Ces allèles sont actifs, entraînant une activité enzymatique normale du CYP2D6, ou inactifs, entraînant une activité enzymatique réduite. Le génotypage des allèles les plus courants du CYP2D6 dans des populations ethniquement définies permet de prédire avec une grande précision les mauvais métaboliseurs (PM), les métaboliseurs intermédiaires (IM), les métaboliseurs extensifs (EM) et les métaboliseurs ultra-rapides (UM).11 Les PM sont hétérozygotes composés pour des allèles inactivateurs ou homozygotes pour une variante inactivatrice. Les MI sont porteurs d’un allèle fonctionnel et d’un allèle non fonctionnel mais peuvent présenter une gamme de niveaux d’activité enzymatique. Les EM ont 2 copies de gènes fonctionnels et les UM ont >2 gènes fonctionnels issus d’une duplication génique, ce qui entraîne un métabolisme ultra-rapide.
Suicide et statut CYP2D6
L’utilisation généralisée des antidépresseurs semble avoir entraîné une baisse significative des taux de suicide dans de nombreux pays12. Sur la base d’une enquête sur la mortalité par suicide dans 27 pays entre 1980 et 2000, Ludwig et Marcotte12 ont constaté qu’une croissance plus rapide des ventes d’ISRS par habitant était associée à des baisses plus importantes des taux de suicide. Des pays comme l’Allemagne, l’Autriche, l’Estonie, la Suisse, la Suède, le Danemark, la Hongrie et la Slovénie – qui avaient le taux de suicide le plus élevé au monde il y a 20 ans (20 à 46 pour 100 000 par an) – ont connu des baisses impressionnantes des taux de suicide (24 % à 57 % au cours des deux dernières décennies) avec une augmentation marquée (6 à 8 fois) des prescriptions d’ISRS au cours de la même période13-15. D’autre part, quelques pays, comme le Portugal et l’Espagne, ont connu des augmentations spectaculaires (58 % et 86 %, respectivement) du taux de suicide avec une augmentation similaire de la prescription d’ISRS au cours de la même période de 20 ans16.
Un examen de la répartition du génotype CYP2D6 entre les pays indique un gradient sud/nord des duplications du gène CYP2D6, qui indiquent le statut d’UM.16 La proportion d’UM est presque multipliée par deux dans les pays d’Europe du Sud (8,4 % et 7 % à 10 % pour le Portugal et l’Espagne, respectivement) par rapport aux pays d’Europe du Nord (1 % à 2 % et 3,6 % pour la Suède et l’Allemagne, respectivement) ; cette tendance sud/nord s’étend à l’Afrique.17 La prévalence des UM du CYP2D6 est plus faible dans les pays du nord, où l’utilisation accrue d’antidépresseurs semble avoir réduit les taux de suicide, et plus élevée dans les pays du sud, où les taux de suicide ont augmenté malgré une utilisation accrue d’antidépresseurs.