Patient 3.Un homme indien de 35 ans, auparavant en bonne santé, a été admis aux urgences en janvier 2009 avec une histoire de fièvre (38,9°C) et de douleur thoracique depuis 72 heures. À l’admission, il présentait une dyspnée avec hypoxémie et tachypnée (PO2 de 5,9 kPa et fréquence cardiaque de 117 bpm). Les premiers examens de laboratoire ont révélé une leucopénie (2,2 × 109/litre avec 1,9 × 109/litre de PMN), un taux de protéine C-réactive de 193 mg/litre et des tests urinaires négatifs pour l’antigène pneumococcique. Un traitement a été instauré par amoxicilline-clavulanate (1 g toutes les 8 h) et ofloxacine (200 mg toutes les 12 h). Le patient a rapidement développé un syndrome de détresse respiratoire aiguë nécessitant une ventilation non invasive, ainsi qu’une acidose lactique (2,4 mmol/litre). La radiographie du thorax a montré une pneumonie bilatérale sans épanchement pleural. Un scanner a confirmé une pneumonie bilatérale associée à des lésions nécrosantes disséminées (Fig. 3). La bronchoscopie a montré un liquide alvéolaire hémorragique. Un S. aureus sensible à la méthicilline et à la clindamycine a été récupéré dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire en culture pure (108 UFC/ml) ; la CMI à la vancomycine était de 1,5 mg/litre. Le deuxième jour, il a été démontré que l’isolat était porteur des gènes PVL. Cette souche MSSA était ST217 et appartenait au complexe clonal 22 (CC22). Le traitement antibiotique a été remplacé par du linézolide (600 mg toutes les 12 h), de la clindamycine (600 mg toutes les 8 h) et de l’ofloxacine (200 mg toutes les 12 h), plus des IgIV (Tegeline à 1 g/kg/jour pendant trois jours consécutifs). L’état du patient s’est amélioré, et l’assistance respiratoire a été retirée. Ses valeurs de laboratoire se sont améliorées en même temps, avec une augmentation de la numération leucocytaire à 10,2 × 109/litre le troisième jour et une baisse du taux de protéine C-réactive. Il est sorti de l’unité de soins intensifs le 8e jour. Le traitement au linézolide et à la clindamycine a été poursuivi pendant 15 jours, et le patient a quitté l’hôpital le 23e jour. Les tests sérologiques et la PCR se sont révélés négatifs pour le virus de la grippe. La PVL dans des échantillons sériés d’expectoration a été quantifiée par une méthode de dosage immuno-enzymatique (1) ; la concentration a atteint un pic de 3,6 mg/litre le deuxième jour et a diminué rapidement lorsque le traitement par antitoxine a été commencé (0,06 mg/litre le cinquième jour) (Fig. 2). Les consultations de suivi ont montré un homme en bonne santé, sans signe clinique de rechute pulmonaire. Deux mois plus tard, un scanner a confirmé une régression quasi-complète des lésions pulmonaires.
Une tomodensitométrie a confirmé une pneumonie bilatérale associée à des lésions nécrosantes disséminées (flèches) chez le patient 3.
Des souches de Staphylococcus aureus positives à la leucocidine de Panton-Valentine (PVL) ont été liées à des pneumonies nécrosantes compliquant la grippe ou d’autres maladies causées par des virus respiratoires (2, 8, 9, 14, 15, 17). La pneumonie nécrosante touche principalement les enfants et les jeunes adultes (âge médian, 14 ans) et est mortelle dans la moitié à trois quarts des cas (8, 9). Le décès survient généralement rapidement, après une durée médiane de seulement 4 jours.
Le risque d’infection surajoutée par des souches de S. aureus productrices de PVL peut être augmenté par la grippe. En effet, l’incidence de la coinfection documentée par S. aureus a été multipliée par 5 aux États-Unis pendant les saisons grippales 2004-2007 par rapport à l’incidence en période interépidémique (5). Kallen et al. ont identifié 51 cas de pneumonie communautaire à S. aureus dans 19 États américains au cours de la saison grippale 2006-2007, dont 79 % concernaient des souches résistantes à la méticilline et 51 % étaient mortels (11). Dans l’étude de Hageman et al. (10), les gènes PVL ont été détectés dans 85 % des souches de S. aureus acquises dans la communauté et responsables de pneumonies au cours de la saison grippale 2003-2004.
L’apparition d’une leucopénie et d’une hémoptysie chez des patients grippés présentant un syndrome de pneumonie rapidement étendu est évocatrice d’une pneumonie nécrosante et est indépendamment associée à un mauvais résultat dans une analyse multivariée (9). Dans une précédente série de 50 cas de pneumonie nécrosante staphylococcique, le taux de survie était inférieur à 10 % chez les patients dont le nombre de leucocytes était inférieur à 3 × 109/litre (9).
La pneumonie nécrosante étant à la fois rare et rapidement létale, les nouvelles approches thérapeutiques sont difficiles à évaluer, en partie pour des raisons éthiques, faisant ainsi reposer la charge de travail sur des études expérimentales. La PVL est surexprimée en présence de β-lactamines, mais son expression peut être bloquée en associant un agent suppresseur de toxine, comme la clindamycine, le linézolide ou la rifampicine, à des antibiotiques bactéricides agissant sur la paroi cellulaire (3, 4, 16). En outre, l’immunoglobuline intraveineuse (IVIg) bloque l’effet lytique des PVL sur les cellules polymorphonucléaires (PMN) in vitro (6).
Nous décrivons trois cas de pneumonie nécrosante sévère et rapidement progressive due à des souches de S. aureus PVL-positives, dont l’une était résistante à la méthicilline. Les trois patients avaient une numération leucocytaire minimale inférieure à 3 × 109/litre, et deux d’entre eux présentaient une hémoptysie. La PVL a été mesurée dans les échantillons d’expectoration d’un patient et son pic a été constaté le deuxième jour d’hospitalisation. La clindamycine a été ajoutée au régime antibiotique en cours 15 h après l’admission à l’hôpital dans un cas, tandis que la clindamycine, le linézolide et les IVIg ont été administrés 14 h après l’admission dans le deuxième cas et dans les 24 h dans le troisième cas. Les trois patients ont survécu.
Les trois cas décrits ici suggèrent que l’administration rapide d’un traitement antitoxinique par clindamycine/linézolide et/ou IVIg peut améliorer l’issue de la pneumonie nécrosante staphylococcique associée au PVL (13), même en présence de facteurs aggravants. Bien qu’elle soit basée sur trois observations avec la quantification du PVL dans les échantillons respiratoires pour un seul cas, elle suggère également que la pneumonie nécrosante peut évoluer par phases successives (Fig. 2). La phase initiale, au cours de laquelle la numération leucocytaire est vraisemblablement normale, est caractérisée par un syndrome pseudo-grippal qui peut être suivi de l’apparition de troubles pulmonaires cliniques ou radiologiques. La phase aiguë » toxinique » qui suit correspond à l’apparition d’une infiltration pulmonaire, d’une hémoptysie et d’une leucopénie qui, par analogie avec les observations in vitro et chez l’animal, pourrait être la conséquence d’une inflammation exacerbée induite par l’afflux massif de PMN et la lyse ultérieure de ces cellules par les PVL (7, 12). La production de PVL a atteint un pic pendant cette phase chez notre patient 3, atteignant une concentration de 3,6 mg/litre dans les échantillons de crachats. Des concentrations de PVL dans le liquide d’abcès supérieures à 1 mg/litre ont été associées à une plus grande taille de l’abcès (1). Dans un système in vitro, même de très faibles concentrations de PVL sont capables d’induire une leucopénie (7), et l’effet de l’administration directe de PVL dans le modèle de pneumonie de souris rappelle l’aspect nécrotique du tissu pulmonaire à l’autopsie (8, 12). Chez nos trois patients, cette phase toxinique a pu être abrogée par l’administration rapide de clindamycine, de linézolide et/ou d’IgIV. La dernière phase est une phase suppurative plus classique, avec la formation d’abcès, un nombre de leucocytes de 20 × 109 à 30 × 109/litre (comme chez nos trois patients), et aucune PVL détectable. Dumitrescu et al. (3) ont montré que les β-lactamines régulent à la hausse la libération de PVL et que l’association de β-lactamines avec la clindamycine, la rifampicine ou le linézolide supprime l’induction de PVL.
Il convient de noter que les trois patients ont présenté une nette amélioration clinique malgré la persistance de S. aureus dans les poumons. Cela suggère que le principal objectif du traitement dans les premiers stades de la maladie mettant en jeu le pronostic vital devrait être de contrer les effets de la toxine, en inhibant sa production ou en bloquant ses effets biologiques, plutôt que d’obtenir une clairance bactérienne. Une nouvelle augmentation de la numération leucocytaire indiquerait que cet objectif a été atteint. Cependant, la clairance bactérienne est clairement nécessaire pour une récupération complète, et un traitement bactéricide doit donc être administré à la fois en concomitance avec le traitement antitoxinique et après la phase de crise.
En conclusion, en cas de pneumonie communautaire sévère, un traitement empirique actif contre la principale espèce bactérienne coupable (Streptococcus pneumoniae) doit être immédiatement mis en place. Si une chute rapide de la numération leucocytaire est observée dans ce contexte, alors un S. aureus producteur de PVL doit être suspecté et un antibiotique bloquant l’expression de la toxine doit être rapidement ajouté à toute antibiothérapie en cours (choisi en fonction de la situation épidémiologique locale) ; l’utilisation des IgIV doit être envisagée dans les cas les plus graves. La clindamycine est active contre la plupart des isolats communautaires de SARM des groupes clonaux USA300 (aux Etats-Unis) et ST80 (en Europe). Des études cliniques complémentaires pourraient permettre de confirmer ces recommandations.
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