Utilisation de l’acide chlorogénique contre le diabète sucré et ses complications

Abstract

L’acide chlorogénique (AC) est un composé phénolique que l’on trouve couramment dans l’alimentation végétale humaine. L’AC est le principal composant de nombreuses préparations de la médecine traditionnelle chinoise et, ces dernières années, on lui a trouvé des propriétés hypoglycémiques, hypolipidémiques, anti-inflammatoires, antioxydantes et autres propriétés pharmacologiques. Plus précisément, l’AC soulage les effets du diabète sucré (DS) et le prévient. En outre, l’AC est également bénéfique contre les complications liées au diabète, telles que la néphropathie diabétique (DN), la rétinopathie diabétique (RD) et la neuropathie diabétique périphérique (NDP). Dans le présent document, nous passons en revue l’utilisation de l’AC dans la prévention et le traitement du DM et de ses complications, en fournissant un contexte pour de futures recherches et utilisations médicales.

1. Introduction

L’acide chlorogénique (AC), également appelé acide 5-caféoylquinique (5-CQA) , appartient à la famille des acides hydroxycinnamiques, et est formé par l’acide caféique et l’acide quinique . L’AC est produit dans les plantes par la voie de l’acide shikimique pendant la respiration aérobie. Ce composé est un ingrédient, non seulement dans les aliments, mais aussi dans les préparations de la médecine traditionnelle chinoise . Dans ces dernières, on a constaté qu’il exerçait des effets hypoglycémiques, hypolipidémiques, antibactériens, antioxydants et anti-inflammatoires. Dans ce contexte, les effets hypoglycémiques et hypolipidémiques de l’AC ont attiré l’attention, en particulier dans leur application possible dans la prévention et le traitement du diabète sucré (DS). Le DM est une maladie métabolique causée par une fonction insulinique anormale et caractérisée par une hyperglycémie. Ses principaux sous-types sont (1) le type 1, avec une carence absolue en insuline, et (2) le DM de type 2, ou DM non insulino-dépendant, avec une carence et une résistance relatives à l’insuline.

Selon les estimations de l’Organisation mondiale de la santé, le DM touche 366 millions de patients dans le monde, un nombre qui devrait passer à 500 millions en 2030 . Le DM est un facteur de risque élevé pour les accidents vasculaires cérébraux, les maladies cardiaques et les maladies rénales, ainsi, affectant sérieusement la qualité de vie et limitant fortement le développement social et économique . Bien que de nombreuses études aient rapporté l’utilisation de l’AC contre le diabète et ses complications, ces études n’ont pas été systématiques et les informations sont dispersées dans la littérature. La présente revue vise à organiser ces informations pour des travaux de recherche ultérieurs et une utilisation médicale.

2. Utilisation de l’AC pour prévenir et traiter le DM

2.1. Effet de l’AC sur le métabolisme du glucose

L’hyperglycémie persistante est la caractéristique primordiale du DM. Au moment de l’apparition du DM, les cellules β des îlots de Langerhans sécrètent continuellement et excessivement de l’insuline pour réduire la glycémie, ce qui finit par provoquer des lésions des cellules β des îlots de Langerhans et aggraver l’hyperglycémie. En cas d’hyperglycémie persistante, la toxicité du glucose entraîne des complications chroniques du diabète. Il a été démontré que l’AC réduit la glycémie à jeun ; par exemple, lorsque 15 patients présentant une intolérance au glucose ont été exposés à 400 mg d’AC, administrés trois fois par jour pendant 12 semaines, dans le cadre d’un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo . Dans d’autres essais cliniques, un extrait de grains de café vert contenant de l’AC a été utilisé pour réduire la glycémie à jeun chez 21 patients atteints d’une maladie métabolique, lorsque l’extrait a été administré en capsules de 400 mg deux fois par jour pendant un total de 8 semaines. En outre, la glycémie de souris soumises à un régime riche en graisses et traitées avec un extrait de grains de café vert, composé principalement de CA, était significativement plus basse que celle d’un groupe témoin, lorsque l’extrait atteignait 100 mg/kg de poids corporel, après six semaines . Dans une autre étude, des rats atteints de diabète de type 2 ont été traités avec un extrait de feuille de mûrier contenant de l’AC, de la rutine ou de l’isoquercitrine pendant 11 jours. Alors que l’extrait de feuilles de mûrier, l’AC et la rutine ont réduit de façon marquée la glycémie chez les rats traités, l’isoquercitrine n’a eu aucun effet hypoglycémique évident, ce qui suggère que plus de 50 % de l’effet hypoglycémique observé dans l’extrait de feuilles de mûrier pourrait être attribué à l’AC et à la rutine. De même, une baisse de la glycémie à jeun et une augmentation du glycogène musculaire ont été constatées chez des souris db/db de laboratoire auxquelles on a administré de l’AC par gavage à une dose de 80 mg/kg/jour pendant 12 semaines. Au cours d’une étude sur l’effet de l’AC sur la glycémie postprandiale, Tunnicliffe et al. ont constaté que la glycémie des rats traités par l’AC pendant 60 minutes après un repas était nettement inférieure à celle des rats traités par placebo. Enfin, une glycémie inférieure à la normale a été rapportée lorsque des rats atteints de DM induit par la streptozotocine-nicotinamide ont été traités par l’AC à une dose de 5 mg/kg/jour pendant 45 jours, avec des taux chez les rats traités et les rats témoins de 105,2 et 282,28 mg/dL, respectivement .

2.2. Effet de l’AC sur les teneurs en lipides

Un métabolisme lipidique dysfonctionnel est un facteur de risque élevé bien connu dans le DM , et plusieurs rapports ont souligné l’effet de l’AC dans l’amélioration du métabolisme lipidique. Chez les rats Wistar exposés à un régime riche en glucose et en graisses, l’AC a amélioré le métabolisme lipidique, réduit la prise de poids, le poids du foie, le poids des graisses mésentériques et épididymaires, les teneurs en cholestérol hépatique, en triglycérides, en acides gras libres et en acides gras libres plasmatiques . Des observations similaires ont été rapportées dans d’autres expériences animales concernant la prise de poids, le poids du foie et les acides gras libres plasmatiques, et chez des souris exposées à un régime riche en graisses, l’extrait de grains de café vert, qui est principalement composé de CA, a réduit les triglycérides plasmatiques, les lipoprotéines de basse densité et les lipoprotéines de haute densité. Ong et al. ont rapporté que des souris db/db traitées avec de l’AC à une dose de 250 mg/kg/jour pendant 14 jours ont montré des niveaux significativement réduits de cholestérol total, de triglycérides et d’acides gras libres dans le plasma, par rapport à un groupe témoin. De plus, l’histomorphologie du foie a montré que l’AC inhibait la formation de particules graisseuses dans les hépatocytes des souris traitées.

Chez des rats SD exposés à un régime riche en glucose et en graisses, l’AC a réduit de façon spectaculaire le cholestérol total, les lipoprotéines de basse densité, les lipoprotéines de haute densité dans le plasma et la teneur en lipides du foie , mais n’a eu aucun effet sur les triglycérides. Cela contraste avec un autre rapport qui prétendait exactement le contraire ; un effet de l’AC sur les triglycérides, mais aucune réduction des acides gras libres et du cholestérol total dans le sang, le foie ou les muscles.

Dans une étude qui a évalué l’effet de l’AC et de la tétrahydrocurcumine sur les lipides sanguins chez des rats DM, l’AC a réduit de manière significative les teneurs en cholestérol, triglycérides, acides gras libres, lipoprotéines de haute densité, lipoprotéines de basse densité, lipoprotéines de très basse densité dans le plasma, et les lipides dans le foie et les reins . Enfin, chez des hamsters dorés nourris avec un régime riche en graisses, l’AC a inhibé la prise de poids en réduisant la teneur en graisse viscérale, en triglycérides plasmatiques, en cholestérol total, en acides gras libres, en lipoprotéines de haute densité et en lipoprotéines de basse densité, ainsi qu’en triglycérides et en cholestérol total dans le foie et en acides gras libres dans les muscles .

2.3. Effets de l’AC sur la sécrétion et la résistance à l’insuline

L’AC a été signalé pour soulager la résistance à l’insuline qui est la cause directe du DM . Dans un test clinique , une baisse de la glycémie à jeun et de la sécrétion d’insuline des patients traités avec l’AC pendant 12 semaines, a suggéré que l’AC peut améliorer la résistance à l’insuline et améliorer la sensibilité à l’insuline. Cependant, dans une autre expérience clinique, l’AC n’a pas augmenté la sécrétion de glucagon-like peptide-1 et de l’hormone insulino-stimulante dépendante du glucose. Des expériences réalisées sur des cellules β prétraitées par l’AC ont montré que la sécrétion d’insuline était augmentée après culture dans des milieux contenant 4 mM ou 10 mM de glucose . Dans une autre expérience avec la lignée cellulaire INS-1E sécrétant de l’insuline et des îlots de Langerhans de rat, une stimulation de la sécrétion d’insuline a été observée après traitement avec 50 μg/mL d’AC ; l’effet était proche de celui provoqué par 5 mM de glucose, alors que dans 8,3 mM de glucose, l’AC augmentait significativement la sécrétion d’insuline . Des rats exposés à un régime riche en graisses et auxquels on a administré 50 mg/kg d’AC pendant 20 semaines ont présenté une augmentation de la sécrétion d’insuline et une amélioration de la résistance à l’insuline . De même, le traitement par l’AC de souris obèses soumises à un régime riche en graisses et de souris spontanément obèses a réduit l’hyperinsulinémie et amélioré la sensibilité à l’insuline, ce qui suggère que l’AC peut améliorer la résistance à l’insuline liée à l’obésité. Chez les souris exposées à du lait riche en matières grasses, l’AC a augmenté la sensibilité à l’insuline et réduit la résistance à l’insuline. Enfin, lorsque des souris obèses ont été exposées à un régime riche en graisses, l’administration d’un extrait de grains de café vert contenant de l’AC a réduit la résistance à l’insuline de manière dose-dépendante. Cependant, d’autres expériences cliniques ont montré que la réduction observée de la résistance à l’insuline du foie induite par le café, causée par une surdose de fructose à court terme, ne peut être attribuée à l’AC ou à la caféine, mais à d’autres composés actifs non identifiés .

2.4. Effet de l’AC sur l’activité des enzymes impliquées dans le métabolisme du glucose et des lipides

L’activité des enzymes associées au métabolisme du glucose et des lipides et leur régulation par les produits naturels est devenue un axe de recherche dans la prévention et le traitement du DM . In vitro, l’AC module l’activité des enzymes impliquées dans le métabolisme du glucose. En effet, 100 μg/mL d’AC ont inhibé de manière compétitive l’α-amylase, réduisant son activité de 75 %, de manière similaire à l’effet inhibiteur de l’acarbose , ce qui est cohérent avec les résultats d’Oboh et al . Il a également été démontré que l’AC inhibait l’activité de l’α-glucosidase, mais cet effet était beaucoup plus faible que celui de l’acarbose . D’autres études in vitro ont montré que l’AC inhibe de manière compétitive la glucose-6-phosphatase dans le foie et réduit l’hydrolyse du glycogène hépatique, contribuant ainsi à la prévention et au traitement du DM .

Dans une étude précédente, il a été démontré qu’un groupe 4-caféoyle était responsable de l’inhibition observée par l’AC . L’AC a inhibé les deux isozymes de l’α-amylase pancréatique (PPA) porcine, PPA-I et PPA-II, ce qui suggère que les inhibiteurs de l’α-amylase pourraient être utilisés pour prévenir et traiter le DM. L’AC peut également moduler l’activité des enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides. Wenna et al. ont montré qu’un extrait d’Eucommia ulmoides contenant de l’AC ou de l’AC pure réduisait l’absorption intestinale et la transformation ultérieure des lipides et du cholestérol et réduisait également la synthèse du cholestérol dans le foie. Cependant, dans cette étude, l’inhibition de l’activité de la lipase pancréatique était plus forte pour l’extrait d’Eucommia ulmoides que pour la même concentration de CA témoin, ce qui suggère que l’extrait peut également contenir d’autres composants synergiques efficaces. Enfin, chez des souris obèses exposées à un régime riche en graisses, l’AC a régulé le métabolisme lipidique en inhibant l’activité de l’acide gras synthase, de l’HMG-CoA réductase et de la cholestérol acyltransférase .

2.5. Effets de l’AC sur les voies de transduction du signal du DM

L’insuline assure la médiation du métabolisme du glucose dans l’organisme et exerce son activité biologique après interaction avec des récepteurs. Le signal est ensuite transféré à l’intérieur de la cellule principalement par une voie tyrosine kinase. La transduction du signal de l’insuline implique le substrat du récepteur de l’insuline (IRS), la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) et la sérine/thréonine kinase (Akt), et le transporteur de glucose (GLUT), qui sont les foyers de la recherche actuelle sur le mécanisme moléculaire de la résistance à l’insuline .

L’AC est le principal acide phénolique de Sonchus oleraceus, qui a amélioré la sensibilité à l’insuline dans les cellules HepG2 . Il a également réduit la diminution de l’expression d’IRS-1 causée par une concentration élevée d’insuline, a empêché l’inactivation de la voie PI3K/Akt, et a également empêché la réduction du niveau de GLUT4 observée après une exposition élevée au glucose. Ces résultats sont cohérents avec ceux de Liang et al. où des souris traitées à l’AC et préalablement exposées à du lait riche en matières grasses ont montré une augmentation des niveaux d’ARNm de GLUT-4 dans les muscles squelettiques. Cependant, d’autres composants de l’extrait d’acide phénolique de Sonchus oleraceus que l’AC peuvent être responsables de cet effet. De même, on ne sait pas encore si l’effet sur la voie de la tyrosine kinase est exercé par l’AC ou par d’autres composants.

Dans des segments intestinaux de rats exposés à un régime riche en graisses, Peng et al. ont montré la suppression de la downregulation de GLUT2 après l’administration d’AC. De plus, les expériences animales ont montré que cette downregulation pouvait avoir été médiée par l’activation de la protéine kinase activée par l’adénosine 5-monophosphate (AMPK) facilitée par l’AC . En effet, ces auteurs ont montré que l’AC favorisait la phosphorylation de l’AMPK et de l’Akt pour augmenter le transport du GLUT4 vers les membranes plasmatiques, facilitant ainsi le transport du glucose. En effet, le transport de GLUT4 n’a pas pu être observé après le knockout de l’AMPKa1/2 ou l’inhibition de l’AMPK. Il a également été démontré que l’AC favorise l’expression et la translocation de GLUT4, inhibant finalement la production de glucose dans le foie, mais cette inhibition a disparu après l’inhibition ou le knockout de l’AMPK . Néanmoins, l’acide caféique, un métabolite de l’AC, plutôt que l’AC lui-même, peut être finalement responsable de l’activation de l’AMPK dans le muscle squelettique pour faciliter le transport du glucose .

2.6. Effets de l’AC sur le stress oxydatif et la réponse inflammatoire

Le stress oxydatif et la réponse inflammatoire sont des facteurs clés dans l’apparition et le développement du DM de type 2 . Ces facteurs entraînent des lésions des cellules β des îlots de Langerhans , accélèrent la résistance à l’insuline , et augmentent le développement des complications liées au DM . Par conséquent, la prévention et le traitement du DM devraient bénéficier de l’atténuation du stress oxydatif et de la réponse inflammatoire.

Chez des rats modèles de DM, l’administration d’AC a réduit la teneur en peroxyde d’hydrogène lipidique et augmenté la teneur en antioxydants non enzymatiques dans le sang, tels que le glutathion (GSH), la vitamine C, la vitamine E et la céruloplasmine , ce qui suggère que l’AC protège contre le DM exposé au stress oxydatif induit par la streptozotocine-nicotinamide. Dans le foie et les reins, l’AC a réduit les niveaux de substances réactives de l’acide thiobarbiturique et d’hydroperoxyde et a augmenté l’activité de la superoxyde dismutase (SOD), de la catalase (CAT), de la glutathion peroxydase (GSH-Px) et de la glutathion S-transférase (GST). Dans le foie et les tissus adipeux blancs, l’AC a inhibé l’expression des protéines et de l’ARNm de F4/80 et de CD68 et a soulagé la réponse inflammatoire. En outre, l’AC a eu un effet protecteur sur les cellules INS-1E (insulin secréting-IE) exposées à la streptozotocine (STZ). Dans cette étude, l’AC a favorisé la sécrétion d’insuline dans les cellules INS-1E et a augmenté la teneur en GSH et l’activité GSH-Px. De plus, elle a réduit la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et les changements morphologiques des cellules causés par la STZ, protégeant ainsi les cellules β.

3.1. Effets de l’AC sur la néphropathie diabétique (DN)

La DN est l’une des complications microvasculaires les plus courantes du DM et également l’une des principales causes de décès chez les patients atteints de DM . Il y a eu quelques tentatives d’utilisation de l’AC dans la prévention et le traitement de la DN. Chez des rats atteints de DM expérimental, l’AC a diminué les niveaux de malondialdéhyde (MDA) dans les reins, a augmenté l’activité de la SOD et du GSH-Px et a réduit l’expression des facteurs (IL-6, TNF-α et IL-1β) liés au stress oxydatif et à la réponse inflammatoire dans les reins. Dans cette étude, l’examen pathologique a révélé que l’AC réduisait l’hypertrophie glomérulaire et l’expansion de la matrice mésangiale. Une autre expérience animale était cohérente avec ces résultats, montrant que l’AC augmentait l’activité SOD, GSH-Px et CAT dans le rein, réduisait les niveaux de MDA, régulait à la baisse l’expression de la protéine cyclooxygénase 2 (COX-2) et réduisait la prolifération et l’expansion des cellules mésangiales . Ainsi, les résultats ci-dessus suggèrent que l’AC peut prévenir et traiter le DN en soulageant le stress oxydatif et la réponse inflammatoire dans le rein.

3.2. Effets de l’AC sur la rétinopathie diabétique (RD)

La RD est une complication microvasculaire du DM qui est la principale cause de déficience visuelle chez les personnes d’âge moyen et âgées dans le monde entier . Ainsi, le rôle de l’AC dans la prévention et le traitement de la RD a fait l’objet d’intenses recherches. Le traitement de souris atteintes de DM avec un extrait de chèvrefeuille, dont la chromatographie liquide à haute efficacité a montré qu’il contenait principalement de l’AC, a supprimé la prolifération vasculaire rétinienne induite par le STZ et réduit le contenu du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) dans le sérum. De même, dans les expériences cellulaires et animales, l’AC contrecarre l’effet du facteur 1-α inductible par l’hypoxie et diminue l’expression du VEGF au cours de la RD, améliorant ainsi la néovascularisation rétinienne. Ces résultats sont cohérents avec la coloration par immunofluorescence rétinienne des clusters de différenciation et les observations histopathologiques . En outre, chez les rats DM, l’AC a amélioré la réduction de l’occludine, une protéine de jonction serrée et un composant de la barrière hémato-rétinienne, et a inhibé l’expression des VEGF. Globalement, les résultats ci-dessus montrent que l’AC peut atténuer l’effet de la RD dans le contexte de la perméabilité vasculaire rétinienne.

3.3. Effets de l’AC sur la neuropathie périphérique diabétique (NDP)

L’une des complications chroniques les plus courantes du DM est la maladie systémique diabétique, qui se manifeste principalement par une neuropathie périphérique . Ainsi, des études ont été orientées vers l’effet de l’AC sur la neuropathie diabétique. Chez les souris diabétiques, l’AC améliore la fonction auditive du conduit auditif externe, atténue le dysfonctionnement de la voie auditive centrale, contribue à la récupération des lésions des cellules ciliées externes de la cochlée, prévient les neurinomes et protège les cellules ciliées de l’oreille. Ces effets sont cohérents avec un effet bénéfique de l’AC sur la fonction auditive. De plus, en utilisant un test de pression mécanique des griffes, l’AC a été efficace pour soulager la douleur neuropathique induite par le DM, probablement en réduisant le niveau de glucose dans le sang et en atténuant le stress oxydatif .

4. Résumé et perspectives

L’AC est un produit naturel pouvant être obtenu à partir d’une variété de sources qui a une large gamme pharmacologique. Par rapport aux médicaments hypoglycémiants existants, il présente une faible toxicité ou des effets secondaires. En raison de ses effets pharmacologiques multisystèmes et multicibles, l’AC pourrait devenir un médicament clinique utile dans le traitement de la pathogenèse complexe typique du diabète et de ses complications. Toutefois, la présente étude montre que l’application de l’AC à cette fin présente encore de nombreuses limites. Premièrement, malgré l’utilisation de l’AC dans la prévention et le traitement du diabète dans différentes conditions, le mécanisme d’action et les cibles spécifiques ne sont toujours pas clairs. Deuxièmement, le dosage de l’AC appliqué à la DM doit être confirmé par d’autres preuves. Troisièmement, les efforts passés ne se sont concentrés que sur la DN, la DR et la DPN, mais ces études ne concernent pas les maladies cérébrovasculaires diabétiques et les maladies cardiaques diabétiques. Quatrièmement, il existe un potentiel pour l’application combinée de l’AC avec des médicaments hypoglycémiques occidentaux ou avec d’autres médicaments traditionnels chinois. Cela pourrait réduire la toxicité et améliorer l’efficacité de la lutte contre l’effet le plus marquant du diabète, à savoir la glycémie. Enfin, le développement de l’AC en tant que nouveau médicament pour la prévention et le traitement du DM nécessite une amélioration de la stabilité, de la solubilité et de la biodisponibilité absolue orale.

Conflits d’intérêts

Les auteurs ont déclaré qu’il n’y avait pas de conflits d’intérêts.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le Fonds de recherche scientifique du Département de l’éducation de la province du Hunan (n° 17C0123) et le Fonds de recherche scientifique du Comité d’affaires de la santé et de la planification de la province du Hunan (n° C2017010). Les auteurs tiennent à exprimer leur gratitude à EditSprings (https://www.editsprings.com/) pour les services linguistiques d’experts fournis.