Inhibiteur de protéase NS3-4A de deuxième génération et inhibiteur de polymérase nucléosidique de première génération pour l’hépatite C chronique : Siméprévir et Sofosbuvir – La nouvelle norme de soins, 2014
Le Siméprévir, un inhibiteur de protéase de deuxième génération pour le VHC de génotype 1, a été approuvé en novembre 2013, et l’inhibiteur nucléoside polymérase pangénotypique sofosbuvir a été approuvé peu après, en décembre 2013.
Le siméprévir (SMV) à activité antivirale contre le VHC de génotype 1 (1b > 1a) présente des propriétés pharmacocinétiques améliorées par rapport à celles des inhibiteurs de protéase de première génération et, par conséquent, peut être pris en une seule prise par jour. Comme les inhibiteurs de protéase de première génération, le SMV doit être pris avec le PEG IFN/RBV et doit être pris avec de la nourriture. Environ un tiers des patients atteints de VHC de génotype 1a hébergent un polymorphisme NS3, Q80K, qui les rend réfractaires à l’activité antivirale du SMV ; si un traitement par SMV est envisagé, le test Q80K est conseillé et, s’il est positif, devrait décourager l’utilisation du SMV.
Dans deux essais cliniques de phase III chez des sujets naïfs de traitement atteints d’hépatite C chronique (QUEST-1 et QUEST 2), le SMV 150 mg par jour associé au PEG IFN/RBV pendant 12 semaines, suivi de 12 autres semaines de PEG IFN/RBV, a permis d’obtenir une RVS chez 80 % des sujets (contre 50 % des sujets témoins traités par PEG IFN/RBV). Chez les sujets présentant un génotype 1a et un variant Q80K, la trithérapie à base de SMV n’était pas plus efficace que le PEG IFN/RBV, et l’efficacité de la trithérapie à base de SMV était réduite à 58 % chez les sujets atteints de cirrhose. Les essais de phase III comprenaient une thérapie guidée par la réponse (si l’ARN du VHC < 25 UI/mL à la semaine 4 et indétectable à la semaine 12, le traitement pouvait se terminer à la semaine 24 ; si ces jalons n’étaient pas atteints, le traitement était prolongé à 48 semaines) ; cependant, parmi les 8 % de sujets de l’étude qui n’ont pas atteint les jalons de la thérapie guidée par la réponse pour une thérapie raccourcie, seulement 25 % ont connu une RVS. Par conséquent, la thérapie guidée par la réponse n’est pas recommandée pour le SMV. L’efficacité de la trithérapie à base de SMV est similaire à celle du traitement à base d’IFN chez les rechuteurs antérieurs, permettant d’obtenir (dans l’essai de phase III PROMISE) une RVS chez 79 % des sujets (contre 37 % dans un groupe témoin traité par PEG IFN/RBV). Les essais de phase III n’ont pas inclus les non-répondants ayant déjà reçu un traitement, mais, sur la base des essais de phase II, la trithérapie à base de SMV a été approuvée pour les répondeurs partiels et les répondeurs nuls, pour lesquels une thérapie complète de 48 semaines (12 semaines de SMV avec PEG IFN/RBV, suivies de 36 semaines de PEG IFN/RBV) est recommandée ; dans ces essais de phase II, une RVS a été obtenue chez 85 % des rechuteurs antérieurs, 70 % des répondeurs partiels antérieurs et 45 % des répondeurs nuls antérieurs. Ces approches thérapeutiques s’appliquent aux patients de tout stade de fibrose, y compris ceux atteints de cirrhose. Si un seuil de suppression de l’ARN du VHC inférieur ou égal à 25 UI/mL n’est pas atteint à la semaine 4, la poursuite du traitement est futile et le traitement doit être arrêté ; si l’ARN du VHC n’est pas supprimé à un niveau inférieur ou égal à 25 UI/mL à la semaine 12 ou 24 (date à laquelle le SMV est terminé), le PEG IFN/RBV doit être arrêté pour futilité. Chez les patients noirs, le traitement par SMV est environ 10 % moins efficace pour obtenir une RVS que chez les patients blancs. Le SMV est métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 3A (CYP 3A) ; par conséquent, l’administration concomitante du SMV avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP 3A peut amplifier ou réduire l’exposition au SMV ; il convient donc de consulter les informations relatives à la prescription et/ou le site Internet www.hep-druginteractions.org avant de prescrire le SMV. En plus des effets secondaires du PEG IFN/RBV, le traitement à base de SMV a été associé à une photosensibilité, à des éruptions cutanées et à une légère hyperbilirubinémie (Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey novembre 2013).463a-463e
Le sofosbuvir (SOF) a été le premier agent antiviral direct sans inhibiteur de protéase à être approuvé. Le SOF est un inhibiteur de la polymérase nucléosidique uridique présentant l’un des meilleurs profils parmi les nouveaux agents antiviraux oraux de l’hépatite C en cours de développement. Il est très puissant, présente une barrière élevée à la résistance et à l’activité pangénotypique, est très bien toléré avec peu d’effets indésirables, ne nécessite qu’une seule administration orale quotidienne et semble relativement exempt d’interactions médicamenteuses majeures463.f,463g Dans les essais cliniques, le SOF a été étudié chez tous les génotypes (1 à 6) ; chez les sujets naïfs de traitement et les non-répondants antérieurs à un traitement à base de PEG IFN ; chez les non-répondants antérieurs à la TVR et au BOC, avec PEG IFN/RBV ou dans des régimes sans IFN ; en association avec le RBV ou avec des inhibiteurs de la NS5A ; et pour des périodes de traitement aussi brèves que 8 à 12 semaines à aussi longues que 24 semaines464-466.
Dans un essai de phase III, sans IFN, de SOF plus RBV – chez des patients atteints de génotypes 2 et 3 qui étaient intolérants à l’IFN, inéligibles ou réticents (55 % IL28B non-CC ; 16 % cirrhotiques) – 78 % ont obtenu une RVS (93 % pour le génotype 2, 61 % pour le génotype 3) contre 0 % chez les receveurs de placebo466. De même, parmi les non-répondants antérieurs au PEG IFN/RBV de génotypes 2 et 3 traités par SOF/RBV (sans IFN) en ouvert pendant 12 ou 16 semaines, 50 % (86 % pour le génotype 2, 30 % pour le génotype 3) et 73 % (94 % pour le génotype 2, 62 % pour le génotype 3), respectivement, ont présenté une RVS466. Dans les essais de phase III, chez les patients présentant les génotypes 1 et 4 à 6, l’association SOF plus PEG IFN/RBV pendant 12 semaines a permis d’obtenir des RVS de 90 % (contre 60 % chez les sujets témoins historiques), de 89 % pour le génotype 1 et de 97 % pour les génotypes 4 à 6 (essai NEUTRINO).465 Chez les sujets naïfs de traitement présentant les génotypes 2 et 3, des RVS sont survenues chez 67 % des patients traités soit par SOF et RBV pendant 12 semaines, soit par PEG IFN/RBV pendant 24 semaines ; là encore, les RVS étaient plus fréquentes chez les receveurs de SOF/RBV présentant le génotype 2 (97 %) que chez ceux présentant le génotype 3 (56 %) (essai FISSION).465 Des essais exploratoires portant sur des associations sans IFN de SOF et d’inhibiteurs de la NS5A ont permis d’obtenir des RVS de près de 100 % chez des sujets naïfs de traitement et des répondeurs nuls antérieurs atteints des génotypes 1, 2 et 3 après des durées de traitement aussi brèves que 12 semaines (ledipasvir) et 24 semaines (daclatasvir). Une pilule à dose fixe combinée contenant 400 mg de SOF plus 90 mg de ledipasvir à utiliser avec ou sans RBV pendant 8 semaines (naïfs de traitement, non cirrhotiques) à 12 semaines (expérimentés de traitement, cirrhotiques) (essais LONESTAR, ION-1, ION-2, ION-3) devrait être approuvée d’ici la fin de 2014.466a-466d
Le SOF a été approuvé pour le traitement combiné de l’hépatite C chronique avec les infections de génotypes 1, 2, 3 et 4, y compris celles avec un CHC en attente de transplantation hépatique et celles avec une coinfection VHC/VIH-1, chez qui l’efficacité est comparable à celle des patients avec une monoinfection VHC. La posologie de SOF est de 400 mg par jour par voie orale, et les schémas d’association sont indiqués dans le tableau 119-9. Des détails supplémentaires sont fournis dans les Prescribing Information, Gilead, Foster City, CA, décembre 2013 (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf). Le développement de médicaments antiviraux ayant progressé à un rythme très rapide, l’AASLD et l’Infectious Diseases Society of America ont collaboré pour mettre à jour les recommandations de traitement consensuelles (www.hcvguidelines.org).
Par rapport au traitement à base de SOF pour le génotype 1, le SMV est environ 10 % moins susceptible de donner une RVS et plus susceptible de provoquer des effets indésirables. De plus, le traitement par SMV nécessite un test Q80K de base chez les patients de génotype 1a et un traitement supplémentaire de 12 semaines (pour les patients naïfs de traitement et les rechuteurs antérieurs) à 36 semaines (pour les non-répondants antérieurs) de PEG IFN/RBV après la cure initiale de 12 semaines de trithérapie, ce qui n’est pas nécessaire après les 12 semaines initiales de trithérapie à base de SOF. Ces observations réduisent l’attrait du SMV et favorisent le SOF. Cependant, pour les non-répondants antérieurs à la thérapie PEG IFN/RBV, la combinaison sans IFN de SOF (400 mg) plus SMV (90 mg) plus RBV (1000 à 1200 mg en fonction du poids <75 kg ou ≥75 kg) pendant 12 semaines est supérieure à tout autre régime disponible et a été suggérée comme traitement de choix (www.hcvguidelines.org). En général, les régimes à base de SOF sont préférés. En bref, les patients naïfs de traitement et les rechuteurs antérieurs atteints des génotypes 1 et 4 sont traités par SOF en même temps que PEG IFN/RBV, tandis que chez les patients atteints des génotypes 2 et 3, le traitement de première ligne est sans PEG IFN, consistant en SOF et RBV pendant 12 semaines (génotype 2) ou 24 semaines (génotype 3). Pour les patients ayant déjà reçu un traitement et présentant une réponse partielle ou nulle, l’association SMV, SOF et RBV pendant 12 semaines est considérée comme un traitement de première ligne pour le génotype 1 chez les non-répondants antérieurs au PEG IFN/RBV ; le SOF avec PEG IFN/RBV pendant 12 semaines est recommandé pour les non-répondants antérieurs au BOC et au TVR pour le génotype 1 et pour les non-répondants antérieurs au PEG IFN/RBV pour le génotype 4 ; et le SOF avec RBV est un traitement de première ligne pour les génotypes 2 (12 semaines) et 3 (24 semaines). Les recommandations actuelles pour le traitement antiviral de l’hépatite C sont résumées dans le tableau 119-9.
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