A diabetes mellitus diagnózisa és osztályozása

A DIABETES MELLITUS ÉS A GLUKÓZIRENDSZER EGYÉB KATEGÓRIÁI

A cukorbetegség típusának hozzárendelése egy egyénhez gyakran a diagnózis felállításakor fennálló körülményektől függ, és sok cukorbeteg egyén nem könnyen illeszthető egyetlen osztályba. Például egy terhességi cukorbetegségben (GDM) szenvedő személy a szülés után továbbra is hiperglikémiás maradhat, és megállapítható, hogy valójában 2-es típusú cukorbetegségben szenved. Vagy egy olyan személy, aki nagy dózisú exogén szteroidok miatt szerez diabéteszt, normoglikémiás lehet, amint a glükokortikoidokat abbahagyják, de aztán a hasnyálmirigy-gyulladás visszatérő epizódjai után sok évvel később cukorbetegség alakulhat ki. Egy másik példa lehet egy tiazidokkal kezelt személy, akinél évekkel később cukorbetegség alakul ki. Mivel a tiazidok önmagukban ritkán okoznak súlyos hiperglikémiát, az ilyen személyeknek valószínűleg 2-es típusú cukorbetegségük van, amelyet a gyógyszer súlyosbít. Így a klinikus és a beteg számára kevésbé fontos a cukorbetegség konkrét típusának megjelölése, mint a hiperglikémia patogenezisének megértése és hatékony kezelése.

1-es típusú cukorbetegség (β-sejt pusztulás, ami általában abszolút inzulinhiányhoz vezet)

Immunmediált cukorbetegség.

A cukorbetegségnek ez a formája, amely a cukorbetegek mindössze 5-10%-át teszi ki, és amelyet korábban az inzulinfüggő cukorbetegség, az I. típusú cukorbetegség vagy a fiatalkori cukorbetegség kifejezésekkel foglaltak össze, a hasnyálmirigy β-sejtjeinek sejtközvetített autoimmun pusztulásából ered. A β-sejtek immunpusztulásának markerei közé tartoznak a szigetsejtek autoantitestjei, az inzulin elleni autoantitestek, a glutaminsavdekarboxiláz (GAD65) elleni autoantitestek és az IA-2 és IA-2β tirozin-foszfatázok elleni autoantitestek. Ezen autoantitestek közül egy vagy általában több van jelen az egyének 85-90%-ánál, amikor az éhgyomri hiperglikémiát először észlelik. A betegségnek továbbá erős HLA-asszociációi vannak, a DQA és DQB génekhez való kapcsolódással, és a DRB gének is befolyásolják. Ezek a HLA-DR/DQ allélok hajlamosító vagy védő hatásúak lehetnek.

A cukorbetegség ezen formájában a β-sejtek pusztulásának mértéke meglehetősen változó, egyes egyéneknél (főleg csecsemőknél és gyermekeknél) gyors, másoknál (főleg felnőtteknél) pedig lassú. Egyes betegeknél, különösen gyermekeknél és serdülőknél a betegség első megnyilvánulása ketoacidózis lehet. Másoknál mérsékelt éhgyomri hiperglikémia alakul ki, amely fertőzés vagy egyéb stressz hatására gyorsan súlyos hiperglikémiává és/vagy ketoacidózissá változhat. Megint másoknál, különösen felnőtteknél, a β-sejtek maradványfunkciója hosszú évekig elegendő lehet a ketoacidózis megelőzéséhez; ezek az egyének végül inzulinfüggővé válnak a túlélés érdekében, és ki vannak téve a ketoacidózis kockázatának. A betegség ezen utóbbi szakaszában az inzulinszekréció kevés vagy egyáltalán nincs, ami a plazma C-peptidjének alacsony vagy kimutathatatlan szintjében nyilvánul meg. Az immunmediált cukorbetegség általában gyermek- és serdülőkorban jelentkezik, de bármely életkorban előfordulhat, akár az élet 8. és 9. évtizedében is.

A β-sejtek autoimmun pusztulásának többszörös genetikai hajlamai vannak, és egyelőre kevéssé meghatározott környezeti tényezőkkel is összefügg. Bár a betegek ritkán elhízottak, amikor ilyen típusú cukorbetegséggel jelentkeznek, az elhízás jelenléte nem összeegyeztethetetlen a diagnózissal. Ezek a betegek hajlamosak más autoimmun betegségekre is, mint például a Graves-kór, Hashimoto thyreoiditis, Addison-kór, vitiligo, cöliákia sprue, autoimmun hepatitis, myasthenia gravis és perniciózus anémia.

Idiopathiás diabetes.

Az 1-es típusú diabetes egyes formáinak nincs ismert etiológiája. E betegek egy részének állandó inzulinopéniája van, és hajlamos a ketoacidózisra, de nincs nyoma autoimmunitásnak. Bár az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknek csak kisebb része tartozik ebbe a kategóriába, azok közül, akik igen, a legtöbben afrikai vagy ázsiai származásúak. A cukorbetegségnek ebben a formájában szenvedő egyének epizodikus ketoacidózisban szenvednek, és az epizódok között különböző mértékű inzulinhiányt mutatnak. A cukorbetegség ezen formája erősen öröklődik, nincs immunológiai bizonyíték a β-sejtek autoimmunitására, és nem HLA-asszociált. Az érintett betegeknél az inzulinpótló terápia abszolút szükségessége jön és megy.

2. típusú cukorbetegség (a túlnyomórészt inzulinrezisztenciától a relatív inzulinhiánnyal járó inzulinrezisztenciával járó túlnyomórészt inzulinelválasztási hibáig terjed)

A cukorbetegség ezen formája, amely a cukorbetegek ∼90-95%-át teszi ki, korábban nem inzulinfüggő cukorbetegségnek nevezték, II. típusú cukorbetegség vagy felnőttkori cukorbetegség, olyan egyénekre terjed ki, akiknek inzulinrezisztenciájuk van, és általában relatív (és nem abszolút) inzulinhiányuk van Legalábbis kezdetben, és gyakran egész életük során, ezek az egyének nem igényelnek inzulinkezelést a túléléshez. A cukorbetegség ezen formájának valószínűleg számos különböző oka van. Bár a konkrét kiváltó okok nem ismertek, a β-sejtek autoimmun pusztulása nem fordul elő, és a betegeknél nem fordul elő a cukorbetegség fent vagy lentebb felsorolt egyéb okai közül egyik sem.

A cukorbetegség ezen formájának legtöbb betege elhízott, és az elhízás maga is okoz bizonyos fokú inzulinrezisztenciát. Azoknál a betegeknél, akik a hagyományos súlykritériumok szerint nem elhízottak, a testzsír megnövekedett százalékos aránya túlnyomórészt a hasi régióban oszlik el. A ketoacidózis ritkán fordul elő spontán ebben a diabétesztípusban; ha megjelenik, általában egy másik betegség, például fertőzés okozta stressz hatására alakul ki. A cukorbetegségnek ez a formája gyakran évekig diagnosztizálatlan marad, mivel a hiperglikémia fokozatosan alakul ki, és a korábbi szakaszokban gyakran nem elég súlyos ahhoz, hogy a beteg észrevegye a cukorbetegség klasszikus tüneteit. Mindazonáltal az ilyen betegeknél fokozottan fennáll a makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris szövődmények kialakulásának kockázata. Míg a cukorbetegség ezen formájában szenvedő betegek inzulinszintje normálisnak vagy emelkedettnek tűnhet, az ilyen cukorbetegek magasabb vércukorszintje várhatóan még magasabb inzulinértékeket eredményezne, ha a β-sejtek működése normális lenne. Az inzulinszekréció tehát ezeknél a betegeknél hibás, és nem elegendő az inzulinrezisztencia kompenzálására. Az inzulinrezisztencia javulhat testsúlycsökkentéssel és/vagy a hiperglikémia farmakológiai kezelésével, de ritkán áll vissza a normális szintre A cukorbetegség ezen formájának kialakulási kockázata az életkorral, az elhízással és a fizikai aktivitás hiányával nő. Gyakrabban fordul elő korábbi GDM-ben szenvedő nőknél és magas vérnyomásban vagy diszlipidémiában szenvedő egyéneknél, és gyakorisága különböző faji/etnikai alcsoportokban változik. Gyakran erős genetikai hajlamhoz társul, jobban, mint az 1-es típusú cukorbetegség autoimmun formája. A cukorbetegség ezen formájának genetikája azonban összetett és nem egyértelműen meghatározott.

A cukorbetegség egyéb specifikus típusai

A β-sejt genetikai hibái.

A cukorbetegség számos formája a β-sejtek működésének monogenetikai hibáihoz társul. A cukorbetegség ezen formáira gyakran jellemző a hiperglikémia korai életkorban (általában 25 éves kor előtt) történő megjelenése. Ezeket a fiatal korban jelentkező érettségi diabétesznek (MODY) nevezik, és az inzulinszekréció károsodása jellemzi őket, az inzulinhatás minimális vagy semmilyen hibája mellett. Autoszomális domináns módon öröklődnek. Eddig hat különböző kromoszómán található genetikai lokuszon azonosítottak rendellenességeket. A leggyakoribb forma a 12. kromoszómán található, a hepatocita nukleáris faktor (HNF)-1α néven ismert májtranszkripciós faktor mutációihoz kapcsolódik. Egy második forma a 7p kromoszómán található glükokináz gén mutációihoz társul, és hibás glükokináz molekulát eredményez. A glükokináz a glükózt glükóz-6-foszfáttá alakítja, amelynek anyagcseréje viszont serkenti a β-sejt inzulinszekrécióját. A glükokináz tehát a β-sejt “glükózérzékelőjeként” szolgál. A glükokináz gén hibái miatt megnövekedett plazmaszintű glükózra van szükség a normál szintű inzulinszekréció kiváltásához. A kevésbé gyakori formák más transzkripciós faktorok, köztük a HNF-4α, a HNF-1β, az inzulin promóter faktor (IPF)-1 és a NeuroD1 mutációiból erednek.

A mitokondriális DNS-ben található pontmutációkat találtak a cukorbetegséggel és a süketséggel kapcsolatban A leggyakoribb mutáció a tRNS leucin gén 3243-as pozíciójában fordul elő, ami A-G átmenethez vezet. Azonos elváltozás fordul elő a MELAS-szindrómában (mitokondriális myopathia, encephalopathia, lactic acidosis és stroke-like syndroma); a cukorbetegség azonban nem része ennek a szindrómának, ami e genetikai elváltozás eltérő fenotípusos kifejeződésére utal.

A proinzulin inzulinná történő átalakításának képtelenségét eredményező genetikai rendellenességeket néhány családban azonosítottak, és ezek a tulajdonságok autoszomális dominánsan öröklődnek. Az ebből eredő glükóz intolerancia enyhe. Hasonlóképpen, néhány családban mutáns inzulinmolekulák termelődését is azonosították, ami a receptorkötődés károsodásával jár, és autoszomális öröklődéssel és csak enyhén károsodott vagy akár normális glükózanyagcserével jár.

Az inzulinhatás genetikai hibái.

A cukorbetegségnek vannak olyan szokatlan okai, amelyek az inzulinhatás genetikailag meghatározott rendellenességeiből erednek. Az inzulinreceptor mutációihoz társuló anyagcsere-rendellenességek a hiperinsulinémiától és a mérsékelt hiperglikémiától a súlyos cukorbetegségig terjedhetnek. Az ilyen mutációkkal rendelkező egyének egy részénél acanthosis nigricans alakulhat ki. A nők virilizálódhatnak és megnagyobbodott, cisztás petefészkük lehet. Régebben ezt a szindrómát A-típusú inzulinrezisztenciának nevezték. A Leprechaunizmus és a Rabson-Mendenhall-szindróma két olyan gyermekkori szindróma, amelyeknél az inzulinreceptor gén mutációi az inzulinreceptor működésének későbbi megváltozásával és extrém inzulinrezisztenciával járnak. Az előbbi jellegzetes arcvonásokkal jár, és általában csecsemőkorban végzetes kimenetelű, míg az utóbbi a fogak és a körmök rendellenességeivel és a tobozmirigy hiperpláziával jár.

Az inzulinrezisztens lipoatrófiás cukorbetegségben szenvedő betegeknél nem mutathatók ki változások az inzulinreceptor szerkezetében és funkciójában. Ezért feltételezhető, hogy az elváltozás(ok)nak a receptor utáni jelátviteli utakban kell elhelyezkedniük.

A hasnyálmirigy exokrin betegségei.

A hasnyálmirigyet diffúzan károsító bármely folyamat cukorbetegséget okozhat. A szerzett folyamatok közé tartozik a pancreatitis, a trauma, a fertőzés, a pancreatectomia és a pancreascarcinoma. A rák okozta károsodás kivételével a hasnyálmirigy károsodásának kiterjedtnek kell lennie ahhoz, hogy cukorbetegség lépjen fel; a hasnyálmirigynek csak egy kis részét érintő mellékvesekarcinómák is kapcsolatba hozhatók cukorbetegséggel. Ez a β-sejtek tömegének egyszerű csökkenésétől eltérő mechanizmusra utal. Ha elég kiterjedt, a cisztás fibrózis és a hemokromatózis is károsítja a β-sejteket és károsítja az inzulinszekréciót. A fibrokalkuliás pancreatopathiát hátrafelé sugárzó hasi fájdalom és a röntgenvizsgálaton azonosított hasnyálmirigy-meszesedések kísérhetik. Boncoláskor találtak hasnyálmirigy-fibrózist és kalciumköveket az exokrin csatornákban.

Endokrinopátiák.

Egyes hormonok (pl. növekedési hormon, kortizol, glukagon, adrenalin) antagonizálják az inzulin hatását. E hormonok túlzott mennyisége (pl. akromegália, Cushing-szindróma, glükagonóma, illetve feokromocitóma) cukorbetegséget okozhat. Ez általában olyan egyéneknél fordul elő, akiknél az inzulinszekrécióban már meglévő hibák állnak fenn, és a hiperglikémia általában megszűnik, amikor a hormonfelesleg megszűnik.

A szomatosztatinóma- és aldoszteronóma-indukálta hipokalémia cukorbetegséget okozhat, legalábbis részben az inzulinszekréció gátlása révén. A hiperglikémia általában megszűnik a tumor sikeres eltávolítása után.

Drogok vagy vegyi anyagok által kiváltott cukorbetegség.

Sok gyógyszer károsíthatja az inzulinszekréciót. Ezek a gyógyszerek önmagukban nem okozhatnak cukorbetegséget, de inzulinrezisztenciával rendelkező egyéneknél előidézhetik a cukorbetegséget. Ilyen esetekben a besorolás nem egyértelmű, mivel a β-sejtek működési zavarának és az inzulinrezisztenciának a sorrendje vagy relatív jelentősége nem ismert. Bizonyos toxinok, mint például a Vacor (patkányméreg) és az intravénás pentamidin tartósan elpusztíthatják a hasnyálmirigy β-sejtjeit. Az ilyen gyógyszerreakciók szerencsére ritkák. Számos olyan gyógyszer és hormon is létezik, amely károsíthatja az inzulin hatását. Ilyenek például a nikotinsav és a glükokortikoidok. Az α-interferont kapó betegeknél a jelentések szerint a szigetsejtek antitestjeivel összefüggő cukorbetegség és bizonyos esetekben súlyos inzulinhiány alakult ki. Az 1. táblázatban szereplő lista nem teljes körű, hanem a cukorbetegség gyógyszer-, hormon- vagy toxinindukált, általánosan ismert formáit tükrözi.

Fertőzések.

Egyes vírusokat összefüggésbe hoztak a β-sejtek pusztulásával. A cukorbetegség veleszületett rubeolában szenvedő betegeknél fordul elő, bár e betegek többsége rendelkezik az 1-es típusú cukorbetegségre jellemző HLA- és immunmarkerekkel. Ezenkívül a coxsackievirus B, a citomegalovírus, az adenovírus és a mumpsz is szerepet játszott a betegség bizonyos eseteinek kiváltásában.

Az immunmediált cukorbetegség nem gyakori formái.

Ebben a kategóriában két állapot ismert, és valószínűleg továbbiak is előfordulnak. A merev ember szindróma a központi idegrendszer autoimmun rendellenessége, amelyet a tengelyizmok merevsége jellemez, fájdalmas görcsökkel. A betegek általában magas titerű GAD autoantitestekkel rendelkeznek, és körülbelül egyharmaduknál alakul ki cukorbetegség.

Az inzulinreceptor-ellenes antitestek azáltal okozhatnak cukorbetegséget, hogy az inzulinreceptorhoz kötődnek, ezáltal blokkolják az inzulin kötődését a célszövetekben lévő receptorához. Egyes esetekben azonban ezek az antitestek a receptorhoz való kötődés után inzulin agonistaként viselkedhetnek, és ezáltal hipoglikémiát okozhatnak. Szisztémás lupus erythematosusban és más autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél esetenként találhatók inzulinreceptor-ellenes antitestek. A szélsőséges inzulinrezisztencia más állapotaihoz hasonlóan az anti-inzulinreceptor-antitestekkel rendelkező betegeknél gyakran fordul elő acanthosis nigricans. Régebben ezt a szindrómát B típusú inzulinrezisztenciának nevezték.

Más genetikai szindrómák, amelyek néha cukorbetegséggel társulnak.

Sok genetikai szindrómát kísér a diabetes mellitus fokozott előfordulása. Ezek közé tartoznak a Down-szindróma, a Klinefelter-szindróma és a Turner-szindróma kromoszóma-rendellenességei. A Wolfram-szindróma egy autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet inzulinhiányos cukorbetegség és a β-sejtek hiánya jellemez a boncoláskor. További megnyilvánulásai közé tartozik a diabetes insipidus, a hypogonadizmus, a látóidegsorvadás és az idegi süketség. Az egyéb szindrómákat az 1. táblázat tartalmazza.

Gesztenciális cukorbetegség (GDM)

GDM alatt a terhesség alatt kezdődő vagy először felismert bármilyen fokú glükózintoleranciát értünk. A meghatározás attól függetlenül érvényes, hogy a kezeléshez inzulint vagy csak diétamódosítást alkalmaznak-e, illetve hogy az állapot a terhesség után is fennáll. Nem zárja ki annak lehetőségét, hogy a fel nem ismert glükózintolerancia a terhesség előtt vagy azzal egyidejűleg kezdődött. A GDM az USA-ban az összes terhesség ∼4%-át bonyolítja, ami évente ∼135 000 esetet eredményez. A prevalencia a vizsgált populációtól függően a terhességek 1-14%-a között mozoghat. A GDM a cukorbetegséggel szövődményes terhességek közel 90%-át teszi ki.

A glükóztolerancia romlása a terhesség során normálisan előfordul, különösen a 3. trimeszterben.

Károsodott glükóztolerancia (IGT) és károsodott éhgyomri glükóz (IFG)

A szakértői bizottság (1,2) elismerte a személyek egy köztes csoportját, akiknek a glükózszintje, bár nem felel meg a cukorbetegség kritériumainak, mégis túl magas ahhoz, hogy normálisnak lehessen tekinteni. Ezt a csoportot úgy definiálják, hogy az éhomi plazma glükóz (FPG) szintje ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l), de <126 mg/dl (7,0 mmol/l), vagy az orális glükóztolerancia teszt (OGTT) 2 órás értékei ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l), de <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Az FPG-értékek kategóriái tehát a következők:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = normál éhomi glükóz;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (károsodott éhomi glükóz);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = cukorbetegség ideiglenes diagnózisa (a diagnózist az alábbiakban leírtak szerint meg kell erősíteni).

A megfelelő kategóriák az OGTT használata esetén a következők:

• 2 órás terhelés utáni glükóz <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = normál glükóztolerancia;

• 2-h postload glükóz 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = IGT (csökkent glükóztolerancia);

• 2-h postload glükóz ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = cukorbetegség ideiglenes diagnózisa (a diagnózist az alábbiakban leírtak szerint meg kell erősíteni).

Az IFG és/vagy IGT-ben szenvedő betegeket ma “prediabétesz”-nek nevezik, jelezve, hogy ezeknél a betegeknél viszonylag nagy a cukorbetegség kialakulásának kockázata. Terhesség hiányában az IFG és az IGT önmagukban nem klinikai entitások, hanem inkább a későbbi cukorbetegség, valamint a kardiovaszkuláris betegségek kockázati tényezői. Az 1. táblázatban felsorolt betegségfolyamatok bármelyikének köztes stádiumaként megfigyelhetők. Az IFG és az IGT a metabolikus szindrómához társul, amely magában foglalja az elhízást (különösen a hasi vagy zsigeri elhízást), a magas triglicerid- és/vagy alacsony HDL-típusú diszlipidémiát és a magas vérnyomást. Érdemes megemlíteni, hogy az 5-10%-os testsúlycsökkenést célzó orvosi táplálkozási terápia, a testmozgás és bizonyos farmakológiai szerek változatos módon bizonyították, hogy IGT-ben szenvedőknél megelőzik vagy késleltetik a cukorbetegség kialakulását; az ilyen beavatkozások kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére gyakorolt lehetséges hatását mindeddig nem vizsgálták.

Megjegyzendő, hogy sok IGT-ben szenvedő egyén a mindennapi életben euglikémiás. Az IFG-ben vagy IGT-ben szenvedő egyéneknek normális vagy közel normális glikált hemoglobinszintjük lehet. Az IGT-ben szenvedő egyének gyakran csak akkor manifesztálnak hiperglikémiát, amikor a standardizált OGTT-ben használt orális glükózterheléssel megterhelik őket.