Genetikai leletek
1. táblázat.
1. táblázat. Pantotenát-kináz-asszociált neurodegenerációban szenvedő betegeknél azonosított PANK2 mutációk.
A Hallervorden-Spatz-szindrómás betegek 98 családjából 66-ban találtak PANK2-mutációt (1. táblázat). Azok közül a 49 családból, amelyek tagjai klasszikus betegségben szenvedtek, mindannyian mutációkat mutattak ki a PANK2-ben. A 49 olyan családból, amelynek tagjai atipikus betegségben szenvedtek, 17 családban (35 százalék) találtak mutációt. A 92 allél közül 36-ban találtak nullmutációt a klasszikus betegségben szenvedő betegeknél, de 31 allél közül csak 2-ben az atipikus betegségben szenvedő betegeknél. A két null alléllal rendelkező betegek mindegyikénél a betegség klasszikus formája fordult elő.
Két PANK2-mutáció, mindkettő miszense-mutáció, a betegség alléljainak egyharmadát tette ki. A G411R 27 családban 31 betegséggel kapcsolatos allélt alkotott, a T418M pedig 10 alkalommal fordult elő 6 családban. A G411R egy olyan közös haplotípus hátterében jelentkezett, amely 1 cM-en átívelő és a PANK2-t szegélyező markerekből származott, ami e mutáció alapító hatására utal (az adatok nem láthatóak). A G411R mutációval rendelkező 27 család többsége (81%-a) európai származású volt. A több mint 100 kontrollkromoszómán egyik szekvencia-változás sem volt kimutatható.
A G411R mutáció érdekes jellemzője, hogy hat olyan családban, ahol ez a mutáció előfordult (négyben klasszikus betegség, kettőben pedig atipikus betegség), a másik kromoszómán nem mutattak ki mutációt. A csak egy azonosított mutációval rendelkező családokat nem lehetett megkülönböztetni a kettővel rendelkezőktől. A jelenlegi stratégiánkkal egyes mutációk nem mutathatók ki (pl. promótermutációk). Az egyetlen mutáns allélt tartalmazó kilenc családból azonban hatnak volt G411R mutációval rendelkező allélja. Ez a megfigyelés azért szembetűnő, mert szinte minden családban mindkét allél mutációját kimutatták, és arra utal, hogy a G411R féldomináns lehet, és bizonyos genetikai háttér esetén az egyik allél elegendő a betegség kialakulásához. E hipotézissel ellentétben az érintett személyek G411R-heterozigóta hordozó szüleinél nem figyeltek meg betegségfenotípust. A környezeti expozíció vagy más gének módosító hatása, beleértve a koenzim A szintetikus útvonalban lejjebb elhelyezkedő enzimek génjeit, szintén szerepet játszhat a betegség patogenezisében, a G411R alléllal együtt.
Klinikai eredmények
A meglévő klinikai információk alapján a 123 vizsgált beteg nem különbözött attól a 63 betegtől, akiket nem elegendő klinikai információ miatt kizártak. Az egyes klinikai jellemzőkről nem állt rendelkezésre információ minden, a vizsgálati kohorszunkba bevont betegről.
A 66 PANK2-mutáció-pozitív, klasszikus betegségben szenvedő betegből álló kohorszunk klinikai jellemzői feltűnően homogének voltak. A pantotenát-kinázzal asszociált neurodegeneráció általában 6 éves kor előtt jelentkezett (az esetek 88 százalékában), a betegség kezdetének átlagos (±SD) életkora 3,4±3,0 év volt (tartomány: 0,5-12 év). A leggyakrabban jelentkező tünetek a járási vagy testtartási nehézségek voltak, amelyek 51 betegből 40-nél fordultak elő, akikről rendelkezésre állt információ (78 százalék). Ezek a tünetek sokkal ritkábban fordultak elő azoknál a betegeknél, akiknél a betegség később kezdődő formája fordult elő, vagy akiknél nem volt PANK2-mutáció (P<0,001).
A domináns neurológiai tünetek extrapiramidálisak voltak, és a dystonia, dysarthria, rigiditás és choreoathetosis (52 betegből 51 ). A disztónia szinte állandó korai manifesztáció volt (52 betegből 45 ). A korai dystonia gyakran a koponya- és végtagizomzatot érintette, később az axiális dystonia dominált. Gyakori volt a corticospinalis traktus érintettsége, spaszticitással, hiperreflexiával és lábujjnyújtási tünetekkel (52 betegből 13 ), valamint a kognitív hanyatlás (52 betegből 15 ). Rohamokról egyetlen klasszikus betegségben szenvedő betegnél sem számoltak be. A 66 klasszikus betegségben szenvedő beteg közül 45-nél (68 százalék) a retinopátia klinikai vagy elektroretinográfiás bizonyítékai voltak. Az optikai atrófia ritkán fordult elő, 66 betegből csak 2 betegnél (3 százalék). A klasszikus betegségben szenvedő betegek 8 százalékánál jelentettek akantocitózist. Mivel az akantocitózist nem keresik rutinszerűen, valódi előfordulása a pantotenát-kinázzal társuló neurodegenerációban szenvedő betegek körében továbbra is bizonytalan. Megfigyeltük, hogy a klasszikus pantotenát-kinázzal összefüggő neurodegeneráció nem egyenletes ütemben fejlődött, a gyakran egy-két hónapig tartó, kifejezett állapotromlás időszakai között hosszabb, klinikai stabilitást mutató időszakok váltakoztak. A klasszikus pantotenát-kinázzal társuló neurodegenerációban szenvedő betegek többsége (85%) a betegség kezdetétől számított 15 éven belül járásképtelenné vált.
A 23 atípusos Hallervorden-Spatz-szindrómában és PANK2-mutációban szenvedő beteg klinikai jellemzői heterogének voltak. Ezek a betegek a betegség kezdetén szignifikánsan idősebbek voltak, mint a klasszikus betegségben szenvedő betegek (13,7±5,9 év vs. 3,4±3,0 év , P<0,001). Ritka esetekben ezeknek a betegeknek nagyon korai, nem specifikus problémáik voltak (3 beteg a 20-ból, akikről rendelkezésre állt információ ), beleértve a fejlődési késedelmet (2 beteg a 20-ból ). Extrapiramidális rendellenességek 22 atipikus betegségben szenvedő betegből 16-nál alakultak ki (73%), de a dystonia és a rigiditás általában kevésbé súlyos és lassabban progresszív volt, mint a klasszikus betegségben szenvedő betegeknél. E betegek többsége (22-ből 14 ) felnőttkorában is képes volt járni, de sok betegnél a betegség végül az önálló járás elvesztéséhez vezetett. A spaszticitás, a hiperreflexia és a kortikospinális traktus érintettségének egyéb jelei gyakoriak (17 betegből 3) és progresszívek voltak, és végül korlátozták a járást. Atipikus betegségben 20 betegből 3 betegnél (15 százalék) jelentettek fagyást. A retinopátia vagy látóidegsorvadás klinikai jelei sokkal ritkábban fordultak elő, mint a klasszikus betegségben szenvedő betegeknél (15 betegből 3 , P<0,001).
Váratlan eredmény volt, hogy az atipikus pantotenát-kinázzal társuló neurodegenerációban szenvedő 23 beteg közül 9-nél (39 százalék) a beszédzavar, beleértve a paliláliát (szavak vagy mondatok ismétlése) és a diszartriát, vagy az egyedüli megjelenési forma volt, vagy a korai betegség része. Ezzel szemben a klasszikus pantotenát-kináz-asszociált neurodegenerációban szenvedő betegek közül egyetlen betegnél sem fordult elő beszédhiba (bár 16 betegnél később dysartria alakult ki). A kognitív hanyatlással járó, frontotemporális demenciára emlékeztető pszichiátriai tünetek az atipikus pantotenát-kinázzal társuló neurodegenerációban szenvedő betegeknél (18 betegből, akikről rendelkezésre állt információ, 6 betegnél) kiemelkedőek, a klasszikus pantotenát-kinázzal társuló neurodegenerációban szenvedő betegeknél pedig ritkák voltak; ezek a tünetek közé tartoztak az impulzivitással és erőszakos kirohanásokkal járó személyiségváltozás, depresszió és érzelmi labilitás.
Az atipikus Hallervorden-Spatz-szindrómát diagnosztizáló, PANK2-mutációval rendelkező és nem rendelkező betegek klinikai összehasonlítása is meggyőző. Azok közül a betegek közül, akiknél az előforduló tüneteket feljegyezték a kórlapokban, az atipikus betegséggel és PANK2-mutációval rendelkező 18 beteg közül 6-nál fordult elő beszédzavar, míg a PANK2-mutációval nem rendelkező atipikus betegséggel rendelkező 17 beteg közül egyiknél sem fordult elő ez a tünet (P<0,05). Pszichiátriai tünetek 18 atipikus betegségben és PANK2-mutációban szenvedő beteg közül 6-nál alakultak ki, de PANK2-mutáció nélküli atipikus betegségben szenvedő betegnél nem (P<0,05). Egyébként a PANK2-mutáció nélküli betegek hasonlóak voltak a mutációval rendelkezőkhöz: általában extrapiramidális és corticospinalis traktus diszfunkciót mutattak; a betegség megjelenésekor átlagéletkoruk 7,0±9,9 év volt (tartomány: 0,5-38 év); és a családi anamnézisük azt jelezte, hogy voltak érintett testvéreik, vagy hogy esetük sporadikus volt, mindkét eredmény összhangban van az autoszomális recesszív öröklődéssel.
Röntgenvizsgálati leletek
1. ábra.
1. ábra. A T2-súlyozott agyi mágneses rezonanciás képalkotás mintázatai.
A bal oldali kép egy normális beteget ábrázol. Egy PANK2-mutáció-pozitív, Hallervorden-Spatz-szindrómás beteg képe (középen) hipointenzitást (vastag nyíl) mutat, a medialis globus pallidusban egy központi hiperintenzitású régióval (vékony nyíl) (a tigrisszem jele). Egy mutáció-negatív Hallervorden-Spatz-szindrómás beteg képén (jobbra) csak egy hipointenzitásos régió (nyíl) látható a medialis globus pallidusban.
A Hallervorden-Spatz-szindrómás betegeknél feltűnő összefüggést találtak az MRI-leletek és a PANK2-mutáció jelenléte vagy hiánya között. A 28 PANK2-mutációval rendelkező beteg (24 klasszikus és 4 atipikus betegségben szenvedő) összes átvizsgált MRI-felvételén a T2-súlyozott felvételeken a medialis globus pallidusban egy hipointenzitású területen belül kétoldali hiperintenzitású területeket, a “tigris szeme “9 néven ismert mintázatot mutattak ki (1. ábra). Ezenkívül további 41 mutáció-pozitív beteg (36 klasszikus és 5 atipikus betegségben szenvedő) MRI-vizsgálatáról szóló jelentésekben részletesen leírták, hogy ezeken a betegeken ezek a specifikus elváltozások mutatkoztak. Valóban, nem találtunk olyan PANK2-mutáció-pozitív beteget, akiből hiányzott volna a tigrisszem jele.
A fordítottját is igaznak találtuk; azaz egyetlen mutáció-negatív betegnél sem találtunk bizonyítékot a tigrisszem mintázatára az MRI-n. A 16 mutáció-negatív beteg MRI-felvételei T2-súlyozott felvételeken csak hipointenzitást mutattak a globus pallidusban (1. ábra). A betegek e csoportjában a kisagyi atrófia és a vaslerakódás a vörös magban és a fogazott magban olyan közös jellemzők voltak, amelyek sem a klasszikus betegségben szenvedő betegeknél, sem a PANK2-mutációval járó atipikus betegségben szenvedő betegeknél nem voltak megfigyelhetők. A tigrisszem-jel tehát erősen korrelál a PANK2-mutációkkal (P<0,001).
Az összefüggés alapján felmértük, hogy az agyi MRI önmagában milyen értékkel bír a mutációs státusz előrejelzésében. A Hallervorden-Spatz-szindrómában szenvedő, tüneteket mutató betegek egy kis alcsoportjában, akiket nem vontunk be vizsgálatunkba a klinikai információk elégtelensége miatt, hat beteget kizárólag a tigrisszem-jel jelenléte alapján azonosítottunk, és elemeztük DNS-üket PANK2-mutációkra. Mind a hat betegnél PANK2-mutációt találtunk mindkét kromoszómán, ami tovább erősíti az összefüggést e mutációk jelenléte és a tigrisszem-jel között.