Néhány ritka betegség magával ragadja a kutatókat, és nem hagyja őket elmenni, és a fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) nevű szokatlan csontbetegség már régóta megragadta Aris Economides horgát. “Amint megtapasztalod, lehetetlen hátralépni és elfelejteni” – mondja a funkcionális genetikus, aki a Regeneron Pharmaceuticals csontrendszeri betegségek programját vezeti a New York állambeli Tarrytownban. “A legmélyebb módon pusztító.”
A világszerte mintegy néhány ezer FOP-ban szenvedő ember kimerítő bizonytalanságban él: Izmaik vagy más lágyszöveteik egy része időszakosan és hirtelen új csonttá alakul át, amely tartósan mozgásképtelenné teszi testük egyes részeit. Az olyan ízületek, mint a könyök vagy a boka a helyükre fagyhatnak; az állkapocs mozgása akadályozottá válhat, a bordakosár pedig rögzülhet, ami megnehezíti az evést vagy akár a légzést is.
Húsz évvel azután, hogy először botlott bele a FOP-ba, Economides és kollégái ma arról számolnak be, hogy a betegségben szenvedők 97%-ának közös génmutációja az eddig feltételezettől eltérő módon – egyetlen, korábban gyanúsnak nem tartott molekulán keresztül – válthatja ki a tüneteket. És a puszta véletlen folytán a Regeneron fagyasztóiban volt egy kezelés erre a célpontra. A vállalat ezt a potenciális terápiát – egy monoklonális antitestként ismert fehérjetípust – a FOP saját formájával rendelkező egereken tesztelte, és láss csodát, megszűnt a nemkívánatos új csontok növekedése.
Az, hogy az antitest az embereknél is működni fog-e, továbbra is bizonytalan. A Regeneron folytatja a tesztelést, és reméli, hogy amint készen áll, továbbléphet a klinikai vizsgálatokba. A betegséget tanulmányozó kutatók üdvözlik a vállalat új felismerését. “Nagyon meglepett”, hogy a hibás gén így viselkedik – mondja Eileen Shore, a Pennsylvaniai Egyetem genetikusa, sejt- és molekuláris biológus, aki 2006-ban nagy szerepet játszott a FOP gén felfedezésében (Science, 2006. április 28., 514. o.). “Mindenki, akiről tudom, akivel beszéltem, meglepődött.”
Economides 1996-ban szerzett először tudomást a FOP-ról, közvetlenül azután, hogy befejezte posztdoktori ösztöndíját a Regeneronnál, egy akkor még fiatal, neurológiai rendellenességekre összpontosító biotechnológiai vállalatnál. Az ottani kutatók egy fehérjét vizsgáltak állatokon, és rájöttek, hogy az megállíthatja a csont felépülését, ami elvezette őket a FOP megismeréséhez. Bár ez a fehérje nem fejlődött gyógyszerré, Economides-t megragadta egy kép, amelyre véletlenül ráakadt Harry Eastlackról, egy FOP-betegről, aki a csontvázát, a sok extra csontnövekedési réteggel, a pennsylvaniai Philadelphiában található Mütter Múzeumnak adományozta. Economides találkozott néhány FOP-ban szenvedő emberrel, és az ő történeteik megmaradtak benne, bár a FOP-kutatást átmenetileg maga mögött hagyta.
2006-ban a kutatók felfedezték a FOP mögött álló genetikai hibát: az ACVR1 gén mutálódott változatát, amely a betegeknél egy transzmembrán receptornak nevezett sejtfelszíni fehérje túlműködő formáját termeli. A receptor normál változata természetes partnermolekulájára, az úgynevezett ligandumra reagálva olyan jeleket küld a sejtekbe, amelyek a csont növekedésére sarkallják a csontot.
De Economides továbbra is rejtélyes maradt, hogy pontosan hogyan okoz a hibás gén ilyen feltűnő csontnövekedést a FOP-ban. A Regeneron 2012-ben foglalkozott ezzel a rejtéllyel. Az egyik kérdés az volt, hogy a FOP-ban mutálódott ACVR1 receptornak szüksége van-e a ligandumra a túlzott csontnövekedés beindításához, vagy a receptor szerény, állandó aktivitása önmagában is képes új csontot indítani. Hogy ezt kiderítsék, ő és kollégái olyan gyógyszert adtak FOP egereknek, amely blokkolta ezt a ligandum-receptor kölcsönhatást. Az egerek nagyrészt egészségesek maradtak, ami arra utal, hogy a ligandum szükséges a felesleges csontképződéshez.
De most Economidesnek egy másik rejtély is akadt a kezében. Számos potenciális ligandum létezik ehhez a bizonyos receptorhoz, és bár az egereknél mindet blokkolta, embernél nem tudta ezt megtenni anélkül, hogy ne avatkozott volna be olyan létfontosságú jelátviteli útvonalakba, amelyek számtalan súlyos mellékhatást okozhatnak. Konkrétabbá kellett válnia. Melyik ligandum volt a bűnös? A sejteken végzett vizsgálatok során a csapat meglepődve tapasztalta, hogy a ligandumok egy olyan családja, az úgynevezett aktivinok, amelyekről eddig nem gondolták, hogy relevánsak a FOP szempontjából, bekapcsolják az ACVR1 mutáns formáját; az aktivinok általában a normál receptor jelátvitelét fékezik.
A másik nyomot Frederick Kaplan munkája adta a Pennsylvaniai Egyetemen, aki ortopéd sebész és a FOP úttörője, aki évek óta tanulmányozza a betegséget, és aki segített a FOP-gént megtaláló csapat vezetésében. Kaplan kutatásai azt sugallták, hogy a FOP-nak van egy gyulladásos összetevője – és történetesen az egyik aktivin ligandum, az úgynevezett aktivin A részt vesz a gyulladásban.
Ezek a darabkák a következő forgatókönyvhöz adódtak össze. Egészséges embereknél az activin A gátolja a normális ACVR1 receptort, és ezzel kordában tartja a csontnövekedést. A FOP-ban szenvedő embereknél azonban – az új kísérletek szerint – az activin A éppen ellenkező hatást gyakorol a mutáns receptorra, serkentve a csontnövekedést. A munka ma jelenik meg a Science Translational Medicine című folyóiratban.
A darabok egy másik okból is összeillenek: már régóta ismert, hogy a FOP-betegeknél nagyobb valószínűséggel nő a csont, miután sérülést szenvednek, még ha az csak egy kisebb sérülés is, például ha megbotlanak a padlón hagyott valamiben. Az Activin A pontosan az ilyen jellegű ütközések után keletkezik – a fehérjét az immunsejtek termelik ki, ha sérülés történik. “Tudtuk, hogy a sérülés része a dolognak, de azt nem tudtuk, hogy a sérülés mit változtat meg” a szervezetben, hogy a csontnövekedést eredményezze – mondja Paul Yu, aki a bostoni Brigham and Women’s Hospitalban tanulmányozza a FOP-ot, és társszerzője az új tanulmánynak.
Még sok vita van arról, hogy az Activin A-t blokkoló antitest, amelyet a Regeneron a fagyasztóiban tárolt és az egereken tesztelt, működni fog-e a FOP-betegeknél. “Még nem tudjuk, hogy ennek milyen jelentősége van az emberekre nézve” – figyelmeztet Kaplan. Most FOP-betegek és egészséges emberek sejtjein próbálja ellenőrizni az eredményeket.