A több platformon alapuló elemzés négy fő papilláris vesesejtes karcinóma (RCC) klasztert azonosított. A C1 klaszter túlnyomórészt 1-es típusú papilláris RCC volt, és erősen társult a 7-es és 17-es kromoszóma nyereségével, MET-mutációval és a tumor korai fejlődési stádiumával. A C2a klaszter túlnyomórészt korai stádiumú, 2-es típusú papilláris RCC volt, míg a C2b klaszter kizárólag 2-es típusú és nem osztályozott papilláris RCC-kből állt, és magasabb tumorstádiumhoz és a SETD2, PBRM1 és BAP1 gének mutációjához társult. A C2c klaszter kizárólag 2-es típusú és nem osztályozott papilláris RCC-kből állt, és a CpG-sziget-metilátor fenotípust (CIMP) mutatta. A legjobb túlélés a C1 és C2a klaszterekhez társult, míg a C2b klaszter tumoraiban szenvedő betegek túlélése rosszabb volt. A C2c klaszterhez társult a legrosszabb túlélés.
A vesesejtes karcinóma (RCC), a veserák leggyakoribb formája felnőtteknél, nem egyetlen betegség, hanem inkább különböző tumortípusok gyűjteménye, amelyeket különböző genetikai változások vezérelnek, és amelyek ugyanabban a szövetben keletkeznek. A papilláris RCC az RCC-diagnózisok 15-20 százalékát teszi ki, és megnyilvánulhat agresszív, szoliter tumorként vagy többszörös, lassan növekvő daganatként.
A papilláris RCC-nek önmagában két fő altípusa van, az 1-es és a 2-es típus, amelyeket szövettanilag megkülönböztetünk. A nem örökletes papilláris RCC genetikai alapjairól jelenleg keveset tudunk, és a betegek kezelése egyszerűen a betegség stádiuma alapján történik. Korai felismerés esetén a betegség általában sebészi úton gyógyítható. Az előrehaladott betegségre azonban nincsenek hatékony kezelési formák. Hogy betekintést nyújtson ebbe az összetett vesedaganat-típusba, Dr. W. Marston Linehan, a CCR urológiai onkológiai részlegének vezetője és számos kollégája a Cancer Genome Atlas Research Networkben 161 papilláris RCC-tumor átfogó genomikai elemzését végezte el a New England Journal of Medicine 2015 novemberében megjelent tanulmányában.
A kutatók a tumor szövettana alapján 75 1-es típusú tumort, 60 2-es típusú tumort és 26 olyan tumort azonosítottak, amelyet nem lehetett 1-es vagy 2-es típusba sorolni. Az 1-es típusú daganatok többsége lokalizált volt (I. stádium), míg a 2-es típusú daganatok gyakrabban voltak előrehaladottak vagy áttétesek (III. vagy IV. stádium), ami összhangban van a korábbi tanulmányokkal. A kromoszómaelváltozások elemzése három alcsoportot mutatott ki.
Az egyik csoport, amely főként az 1-es típusú és más alacsony fokú daganatokból állt, kromoszóma-nyereséget mutatott, különösen a 7-es és a 17-es kromoszómán. A másik két csoportba túlnyomórészt 2-es típusú tumorok tartoztak. Az egyik kevés genomi kópiaszám-változást mutatott, míg a másik több kromoszóma-veszteséget, és a betegek rosszabb túlélésével járt együtt.
A kutatók ezután 157 tumorban szekvenálták a genomok kifejezett régióit, hogy azonosítsák a potenciális mutációkat. A szignifikánsan mutálódott gének közé tartozott a MET, a SETD2, az NF2, a KDM6A és a SMARCB1, amelyek a daganatok 24 százalékában módosultak. A korábban a rákbetegséggel összefüggésbe hozott gének értékelése hat további szignifikánsan mutálódott gént mutatott ki, a FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 és TP53 géneket, amelyek 36 százalékra növelték az elváltozást mutató daganatok számát. Az azonosított gének közül több a jól ismert rákhoz kapcsolódó útvonalak, köztük a Hippo jelátviteli útvonal, a SWI/SNF komplex és a kromatinmódosító komplexek komponensei, és mind az 1-es, mind a 2-es típusú daganatokban mutálódtak. Azonosították továbbá a TFE3 és a TFEB génfúziókat is, amelyeket korábban a papilláris RCC-vel hoztak összefüggésbe.
Amikor a papilláris RCC altípusai szerint vizsgálták a változásokat, a tudósok több olyan változást találtak, amelyek mindegyikre specifikusak voltak. Például a MET-mutációk többségét az 1-es típusú tumorokban azonosították. Ez magában foglalta egy alternatív MET RNS-átirat kifejeződését, amely a MET ligandumfüggetlen aktivációját eredményezheti. Ezzel szemben a 9p21 kromoszóma elvesztése miatt a CDKN2A-ban bekövetkező változások, valamint a SETD2, a BAP1 és a PBRM1 mutációi a 2-es típusú daganatokhoz kapcsolódtak. A kutatók kilenc tumorban számos olyan lokációt is azonosítottak szomatikusan fokozott DNS-metilációval, amelyek a megfelelő egészséges szövetekben nem voltak metiláltak, amit CpG-sziget-metilátor fenotípusnak (CIMP) neveztek el. E daganatok közül nyolc 2-es típusú volt, és a CIMP-hez társuló daganatokkal rendelkező betegek fiatalabbak voltak a diagnózis felállításakor, és jelentősen kisebb volt az esélyük a túlélésre.
A kópiaszám-változások, a DNS-metiláció, a hírvivő RNS- és mikroRNS-szintek, valamint a fehérjeexpresszió elemzéseinek kombinálásával a kutatók négy tumorklasztert azonosítottak. A C1 klaszter az 1-es típusú daganatokkal volt feldúsulva, és a 7-es kromoszóma nyereségével, MET-mutációval és a tumor korai fejlődési stádiumával hozható összefüggésbe. A C2a klaszter túlnyomórészt 2-es típusú volt, de szintén a tumorfejlődés korai stádiumához, valamint egy DNS-metilációs mintázathoz társult, amelyet 2-es klaszternek neveztek. A C2b tumorklaszter kizárólag 2-es típusú és osztályozatlan papilláris RCC-kből állt, és előrehaladott tumorfejlődéssel, a SETD2 mutációjával és egy második metilációs mintázattal, az 1-es klaszterrel társult. Végül a CIMP-asszociált papilláris RCC-k alkották a C2c klasztert. A 2-es típusú daganatok egyik megkülönböztető jellemzője, amely a kombinált elemzésből kiderült, az NRF2-antioxidáns válaszelem (ARE) útvonal fokozott expressziója volt, ezt a jól ismert NRF2-ARE gén, az NQO1 expressziója példázza. Az NQO1 expressziója a C1 klaszter tumoraiban volt a legalacsonyabb, a C2a és C2b klaszter tumoraiban közepes, a C2c klaszter tumoraiban pedig a legmagasabb. Érdekes módon a megnövekedett NQO1-expresszió csökkent túléléssel járt együtt.
A tudósok megjegyezték, hogy egyes tumorokban nem voltak nyilvánvalóan rákkeltő mutációk. A kézi értékelés a tumorok 27 százalékában mutációkat mutatott ki az ismert rákasszociált génekben, köztük a PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2, valamint az MLL és ARID családokban. A fennmaradó 37 tumor többsége 1-es típusú volt, és a 7-es kromoszóma nyereségét mutatta, ami számos más daganattípusban is megfigyelhető, és hajtó esemény lehet, mivel fokozott MET-expresszióval jár együtt. A 7-es kromoszómán található további gének, köztük az EGFR, azonban megakadályozzák a specifikus vezető gén végleges azonosítását ezekben a tumorokban.
A kutatók által elvégzett elemzések összességében azt mutatták, hogy az 1-es és a 2-es típusú papilláris RCC két különböző betegség, és a 2-es típus három alcsoportra rétegezhető tovább. A papilláris RCC jobb osztályozása specifikusabb, célzott terápiák kifejlesztéséhez, valamint a betegség jobb kezeléséhez és a klinikai vizsgálatok tervezéséhez vezethet.
Kapcsolódó források:
Keresd meg az urológiai onkológiai ág nyitott klinikai vizsgálatait.
Kiegészítő adatok az NCI Genomic Data Commonsban
Ha többet szeretne megtudni a papilláris RCC-ről, látogasson el:
Papilláris vesesejtes karcinóma
Papilláris vesesejtes karcinóma – My Pediatric and Adult Rare Tumor Network
Hereditary papilláris vesesejtes karcinóma