A rákos őssejtekkel kapcsolatos útvonalakat célzó terápiák
PI3K/Akt szignalizáció. Az egyik kaszkád, amely számos szolid rákos megbetegedésben felszabályozódik, és valószínűleg hozzájárul a tumorok beindulásához (és így vonzó célpontja a rákterápiáknak), a foszfatidil-inozitol-kináz-3 (PI3K)/Akt mitogén jelátviteli útvonal . A PI3K/AKT jelátviteli útvonal aktiválása felszabályozhatja az EMT induktorainak expresszióját, beleértve az EZH2, BMI-1 és SNAIL és SLUG elősegíti az EMT és a CSC jellemzőit a humán (endometrium) rákban . Továbbá, ez az útvonal az EMT-hez kapcsolódó CSC dúsulás szabályozásában is szerepet játszik az OC-ban, és a PI3K/AKT útvonal gátló LY294002 csökkentette az őssejtgének expresszióját az OC szferoidokban .
Két potenciális Akt szignálinger, a daidzein-daunomicin és az N-t-Boc-daidzein, az ígéretes rák kemopreventív fitoösztrogén daidzeinből származik . A daidzein-daunomicin javította a terápiás választ egy állati OC-modellben , míg az N-t-Boc-daidzein csökkentette a betegek aszcitiszéből izolált OCSC-k számát. Az N-t-Boc-daidzein az aszcitiszből származó érett OC primer sejtvonalak apoptózisát is kiváltotta, dózis- és időfüggő módon, részben az Akt lebontásának köszönhetően. Ezenkívül az Akt-gátlókat más rákos megbetegedésekben, többek között a hepatocelluláris rákban a CD133+ sejtek ellen is hatékonynak találták . Egy nemrégiben végzett, mellrákról szóló lenyűgöző vizsgálatban kimutatták, hogy az IL-8 receptor CXCR1 antagonistája csökkenti az ALDH+ (lásd a “Petefészekrák őssejtek izolálása primer petefészek tumorokból” című szakaszt) mell CSC-k számát, amit a tumor fennmaradó részének masszív apoptózisa követett; az antagonista bizonyítottan gátolja a fókuszos adhéziós kináz (FAK) jelátvitelt az Akt-on keresztül . Ezek a jelentések együttesen erősen utalnak a PI3K/Akt kaszkádra a CSC fenntartásában és önmegújulásában.
Ephrin/Eph jelátvitel. Az efrin receptorok (Eph) a receptor tirozinkinázok legnagyobb családja, amely 14 receptort foglal magában . Az Eph aktiválása a szomszédos sejtekben lévő sejtfelszíni ligandumokkal, az efrinekkel való kölcsönhatás révén kétirányú jeleket indukál, amelyek mind a receptor-, mind az efrin-expresszáló sejtekre hatnak . Az Eph/ephrin rendszer funkciói az embriogenezis és a felnőttkori szöveti homeosztázis során a sejtsorsdöntéseket befolyásoló jelátviteli útvonalak szabályozásában játszanak szerepet. Az Eph receptorok és ephrin ligandumok aberráns expresszióját számos emberi daganattípusban megfigyelték, beleértve az emlő- és petefészekrákot is . Ezenkívül az Eph / efrin molekulák szerepet játszanak a CSC önmegújulás és a tumorigénitás szabályozásában is, így az Eph és az efrinek célzott kezelése ígéretes lehet a rákos megbetegedésekben a CSC-populáció célzott kezelésére . A preklinikai és klinikai vizsgálatokban többféle ephrin/Eph jelátviteli gátlót vizsgáltak, beleértve az Eph/ephrin kölcsönhatást gátló szintetikus peptideket, az Eph és ephrin exodomain fúziós fehérjéket, amelyek modulálják az Eph és ephrin aktivitást és funkciót, a kis molekulájú tirozinkináz inhibitorokat és az Eph-ket célzó mAb-ket. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy az EFNA4 szerepet játszik az emlőhámsejtek sejtsorsdöntésének szabályozásában, és az EFNA4 overexpresszióját figyelték meg a tripla-negatív emlőrák (TNBC) és az OC CSC-populációjában, ami arra utal, hogy az EFNA4 a CSC-k terápiás célpontja lehet. Egy új gyógyszer, az EFNA4-ellenes antitest-gyógyszer konjugátumok (PF-06647263) preklinikai vizsgálatokban tumorellenes aktivitást mutattak, és jelenleg egy 1. fázisú klinikai vizsgálatban értékelik. Ez a gyógyszer is képes volt csökkenteni a CSC gyakoriságát és tartós tumorregressziót indukálni OC PDX tumormodellekben . Ezek az eredmények együttesen erősen alátámasztják az ephrin/Eph jelátvitel szerepét az OCSC fenntartásában, ami a CSC-k új terápiás célpontjára utal.
Sonic hedgehog útvonal. Egy másik jelkaszkád, amely szerepet játszik a rákos törzsfejlődésben, a Sonic hedgehog (SHH) embriogenezishez kapcsolódó útvonal. Az SHH jelátvitel, amelyet az SHH receptorához, a Patched-1-hez való kötődése indít el, a korai emlősök fejlődése során a sejtsors döntő fontosságú közvetítője . Feltételezések szerint azonban az SHH deregulációja hozzájárul a CSC önmegújulásához, és ezért vonzó célpontot jelent a rákterápia számára . Egy ilyen megközelítés támogatására kimutatták, hogy a ciklopamin, egy természetben előforduló alkaloid, amely szintén specifikus SHH útvonal gátlónak bizonyult, erősen gátolta a petefészek tumorsejtek proliferációját és klonogén növekedését in vitro, miközben a petefészek tumor növekedését is megállította in vivo . Egy másik tanulmány azonban minimális SHH jelátvitelt mutatott ki az OC-ban , így ennek az útvonalnak az OC-ban betöltött specifikus szerepe nagyrészt megoldatlan maradt.
Notch. A Notch útvonal egy sejt-sejt kapcsolat jelátviteli kaszkád, amely szorosan részt vesz a normális fejlődésben és a szövetek megújulásában . A jelátvitel akkor történik, amikor egy felszíni Notch ligandum az egyik sejtben aktiválja receptorát egy szomszédos sejtben, ami a Notch intracelluláris domén (NICD) hasadásához vezet . A NICD ezután a citoplazmából a sejtmagba költözik, ami a transzkripciós faktor C elemkötő faktorral (CBF) való kölcsönhatásán keresztül géntranszaktivációt eredményez. A Notch diszreguláció azonban a CSC fenotípus fenntartásában is szerepet játszik, és számos specifikus Notch-gátló jelenleg a fejlesztés különböző fázisaiban van . Az OC-ban a Notch-útvonal különböző tagjai a tumorokban túlreprezentáltak, de az adenomákban nem ; ennek megfelelően, míg három OC-sejtvonalban és az OC-páciensek daganatainak 76%-ában is jelentős Notch-jelátvitelt találtak . Ezenkívül a Notch1-et a jelölt OCSC-kben túlreprezentáltnak találták, összehasonlítva a tumorsejtek vagy a differenciálódó körülmények között elhelyezett OCSC-k tömeges populációjával . Ezek (és más jelentések) együttesen erősen utalnak arra, hogy a Notch szerepet játszik a petefészek tumorigenezisében és az OCSC-k fenntartásában, ami ezt a jelet vonzó terápiás célponttá teszi.
Wingless (Wnt) jelátvitel. A Wnt-útvonal a szöveti homeosztázis mellett az embrionális morfogenezishez és a testtengelyek specifikációjához is elengedhetetlen a normális őssejtek önmegújulásának szabályozása miatt . A jelterjedés a Wnt-ligandnak a receptorához, a Frizzledhez való kötődésével történik, ami egy olyan kaszkádot eredményez, amely a β-katenin nukleáris transzlokációjához vezet, amely a transzaktivációs kofaktorához, a TCF-hez való kötődés után számos protoonkogént (köztük a MYC-t) indukál . Következésképpen, más embrionális jelátviteli útvonalakhoz hasonlóan, a Wnt diszregulációja is összefügg a karcinogenezissel és a tumorprogresszióval . Egy OC-vizsgálatban Rask és munkatársai kimutatták a Wnt-útvonal komponenseinek fokozott expresszióját a rosszindulatú OC-tumorokban, összehasonlítva a normális petefészekszövetekkel . A Wnt jelátvitel hatékony rákterápiaként való célzott befolyásolása érdekében egy nagy áteresztőképességű szűrés során (a β-katenin/TCF komplex szerkezete alapján) két kis molekulát, a ZTM000990-et és a PKF118-310-et azonosítottak, amelyek a kanonikus Wnt jelátviteli kaszkádot célozzák . Ezenkívül az anti-Wnt1 és anti-Wnt2 monoklonális antitesteket a mezotelióma- és melanomasejtekben az apoptózis hatásos induktorainak találták . További farmakológiai optimalizálással ezek a Wnt jelátviteli útvonalat célzó kismolekulák vagy antitestek hatékony OC-terápiát jelenthetnek.
ALDH izoenzimek. Az ALDH enzimatikus aktivitása szerepet játszik a CSC-kre jellemző ősiség fenntartásában , ami mind a transzkripció, mind a poszttranszláció szintjéről szabályozható. Az emlőrákos sejtekben az ALDH1A1 aktivitását a 353-as lizin acetilációja gátolja, amelyet a P300/CBP-asszociált faktor acetiltranszferáz és a szirtuin 2 (SIRT2) deacetiláz szabályoz. Az ALDH1A1 acetilálása mind az őssejtpopulációt, mind az önmegújító tulajdonságokat gátolta emlőrákban. A NOTCH jelátvitelt jelezték, hogy szerepet játszik az ALDH1A1 aktivitásának aktiválásában a SIRT2 indukcióján keresztül az emlő CSC-k elősegítése érdekében , ami arra utal, hogy az ALDH enzimatikus aktivitás poszttranszlációs szabályozásával gátolni lehet a CSC-populációt. Az ALDH aktivitása azonban a transzkripció szintjén is modulálható. A β-katenin bizonyítottan szerepet játszik az ALDH1A1 expresszió közvetlen szabályozásában az OC szferoidok fenntartásában, ami az őssejtek önmegújító képességével kapcsolatos jellemző. Ez a megállapítás új megközelítést jelzett az OCSC-populáció megcélzására az ALDH1A1 expresszió gátlásával . Ezenkívül az ALDH enzimaktivitást közvetlenül gátló gyógyszerek, köztük a diszulfirám és az aldi, amelyek szinergista hatást mutattak a citotoxicitásra számos ráktípusban . A diszulfiram, az ALDH1 és ALDH2 inhibitora, a közelmúltban kimutatták, hogy az ALDH1 által a reaktív oxigénfajokkal szemben kifejtett védelem csökkentésével megszünteti a krizotinib-rezisztens rákos sejteket . Más, specifikusabb ALDH1A1-gátlókat is felfedeztek és jelenleg is fejlesztenek. Például az A37-ről, egy szelektív ALDH1A1 inhibitorról kimutatták, hogy gátolja az OC szferoidok növekedését és gátolja az őssejtekhez kapcsolódó β-katenin transzkripciós aktivitást .