Az ikrek növekedése korlátozott?

A normál egypetéjű és az ikerterhesség növekedési pályája közötti különbségek.

Az ikrek valóban korlátozott növekedésűek-e egypetéjű társaikhoz képest, fontos megvizsgálni, hogy mit tudunk már a méhen belüli növekedésükről és fejlődési pályájukról, és ezt összehasonlítani a normál és IUGR egypetéjű magzatokéval.

Hogyan hasonlítható össze az ikrek növekedése és fejlődési pályája a növekedésében korlátozott egypetéjű magzatokéval?

Az egypetéjű terhességeknél az IUGR-t leggyakrabban a terhesség második felében észlelik. Számos kísérleti paradigma utánozta ezt a placenta működésének és így a magzat tápanyagellátásának késői terhességben történő károsításával, ami a humán IUGR-hez hasonló fenotípust eredményezett, növekedési korlátozással, policitémiával, hipoglikémiával és hipoxémiával (2). Ilyen például az anyai hőstressz, az anyai alultápláltság, a méhartéria lekötése, placentaspecifikus génkiütési kísérletek, a placenta növekedésének kísérleti korlátozása és a placenta embolizációja számos fajban (15,16). E kísérleti paradigmák többségében az inzultust a terhesség közepén vagy végén alkalmazzák, így e magzatok növekedési pályája csak a késői terhességben tér el a normálisan fejlődő egyedektől. Ezt támasztják alá a placentaspecifikus igf2 knockout egerek adatai is, amelyekben a placenta növekedési potenciáljának korlátozása már a fogantatás előtt megtörténik (17). Ebben a modellben a placenta transzferkapacitása a terhesség harmadik trimeszteréig képes kielégíteni a fejlődő magzat táplálkozási igényeit, ezt követően a növekedési pálya lelassul a normálisan fejlődő egypetéjűekhez képest (17). Az egér igf2 P0 knockoutban a placentáris tápanyagtranszfer valójában felfelé szabályozódik, ami kezdetben fenntartja a magzati növekedést a növekedési zavar kialakulása előtt (18).

Az ikrek magzati növekedési pályája sokkal korábban eltér az egypetéjűekétől a terhesség során, mint korábban gondolták (emberben körülbelül 8 hetes korban) (19-21), és a lassabb magzati növekedés a késői terhességben is fennáll mind emberben (20), mind juhban (21,22). Eredetileg azt javasolták, hogy ez a csökkent méhen belüli növekedés a méh méretéből adódó korlátozásoknak és a méhlepény korlátozott képességének köszönhető, hogy a késői vemhességben mindkét magzat tápanyagigényét kielégítse (23). Azóta azonban bebizonyosodott, hogy a méhfal nagyfokú megfelelősége azt jelenti, hogy a fizikai korlátok valószínűleg nem járulnak hozzá jelentősen a magzati növekedés visszafogásához (24). Hasonlóképpen, úgy tűnik, hogy a placentaellátás korlátai nem magyarázzák ezt a korai növekedési eltérést, mivel az egypetéjűek és az ikrek növekedési pályája sokkal korábban eltér egymástól, mint amikor a tápanyagellátás korlátozó tényező lehet.

Ezek az eredmények ahhoz a kialakulóban lévő paradigmához vezettek, hogy a korai terhesség eseményei, talán már a fogantatás idején, döntő szerepet játszanak a méhen belüli növekedési pálya és a születéskori méret meghatározásában az ikerszüléseknél. Így az ikrek csökkent növekedésének oka eltérhet a növekedéskorlátozott egypetéjűekétől, és ez hatással lehet a hosszú távú hatásokra. Ezzel kapcsolatban fenntartással szolgálnak azok a közelmúltbeli bizonyítékok, amelyek azt mutatják, hogy az egypetéjű terhességekben az első trimeszterben megfigyelt, a vártnál kisebb magzati méret az SGA és a koraszülés fokozott kockázatával jár együtt (25), valamint az a tudat, hogy számos placenta érbetegség, köztük a preeklampszia, a terhesség korai szakaszából ered.

A korai terhességi környezet jelentőségét bizonyítja a méhen belüli növekedés szempontjából az ikerterhességekben: A magzati redukcióval kapcsolatos vizsgálatok.

A legkorábbi bizonyíték arra, hogy az iker- és egypetéjű terhességek növekedési pályája a korai terhességben alakult ki, a Vatnick és munkatársai által végzett egyoldalú fetectomiás vizsgálatokból származik (26). Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy mind a placenta súlya, mind a magzati testtömeg a késői vemhességben a vemhesség 50 d-ében (terminus = ∼150 d vemhesség) egypetéjűvé redukált ikrek esetében a természetes úton fogant egypetéjű és ikervemhes anyajuhoké között volt (26). Továbbá saját vizsgálataink kimutatták, hogy a magzati redukciót követően még a juhvemhesség korábbi szakaszában a lineáris növekedés és a terhesség hossza a magzati redukciót követően csökkent az egypetéjűekéhez képest (Hancock és Bloomfield, nem publikált adatok).

Ezek az eredmények összhangban vannak a szelektív magzati redukciós műtétek és a spontán magzati redukció megfigyelési eredményeivel (i. sz.azaz egy vagy több magzat abortusza sebészeti beavatkozás nélkül), amelyek mindkettő arra utal, hogy amikor az ikerterhességet a terhesség korai szakaszában egypetéjű terhességgé redukálják, a csökkentett egypetéjűek szüléskori GA-ja és születési súlya még mindig jelentősen alacsonyabb, mint a normálisan kifejlődött egypetéjűeké (27-31). Nyilvánvaló, hogy a műtéti magzatcsökkentés az emberben nem véletlenszerű folyamat, és ha a magzat helyzete lehetővé teszi, a legkisebb magzat kiválasztása történik a fetocídiumhoz, ami a megmaradó magzat megnövekedett méretének kedvez, és maga az eljárás befolyásolhatja a megmaradó ikerterhesség növekedését. Hasonlóképpen, a spontán magzatcsökkenés nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan terhességekben, amelyekben valamilyen alapbetegség vagy komplikáció áll fenn, ami befolyásolhatja a megmaradó magzat(ok) növekedését. Mindazonáltal ezek a klinikai megfigyelések hasonlóak a megfelelő látszatkontrollt is tartalmazó állatkísérletek eredményeihez, és az a tény, hogy a korai terhességben történő magzati csökkentés nem állítja helyre teljesen a magzat növekedését sem a kísérleti állatokban, sem az emberekben, bizonyítékot szolgáltat arra, hogy az egypetéjű és ikermagzatok növekedési pályája nem kizárólag a késői terhességben a tápanyagellátás csökkenésének köszönhető, hanem a terhesség korai heteiben a méhen belüli környezetben jelen lévő tényezők is befolyásolják, jóval azelőtt, hogy a tápanyagellátás várhatóan korlátozni kezdené a magzati növekedést (32).

Hogyan viszonyul az ikrek fejlődési pályája a növekedéskorlátozott egypetéjűekhez?

Az egypetéjűeknél az IUGR számos kulcsfontosságú szabályozó rendszer, köztük a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) és a glükóz-inzulin tengely megváltozott fejlődésével hozható összefüggésbe, és ezek a változások központi szerepet játszanak a metabolikus és kardiovaszkuláris betegségek fokozott kockázatának meghatározásában e csecsemők későbbi életében (2). Az ikerterhesség szintén e tengelyek fejlődésének megváltozott időzítését eredményezi az egyszülős terhességhez képest, bár nem feltétlenül ugyanolyan módon, mint az egyszülős IUGR.

Az egyszülős IUGR-betegek kortizolkoncentrációjának emelkedéséről számoltak be mind emberben, mind nagytestű állatmodellekben a normálisan fejlődő társaikhoz képest. A növekedéskorlátozott magzati juhokban a kortizolkoncentráció megnövekedett a normális növekedésű kontrollokhoz képest (33,34), és a köldökzsinórvizsgálatok is magasabb plazma kortizolkoncentrációról számoltak be IUGR humán magzatokban a 18-38. terhességi héten (35). Úgy tűnik, hogy a HPA-tengely adaptációjának természete ikrekben egészen más, mint a növekedéskorlátozott egypetéjűeknél megfigyelhető. Ikerszülött magzati juhokban a bazális kortizol- és ACTH-koncentráció alacsonyabb, mint az egypetéjűeknél (36,37), és ezek a különbségek akut stresszre adott válaszreakcióban is fennmaradnak (38). Továbbá, az exogén ACTH-kihívás a magzati kortizolválaszt tompítja az ikrekben az egypetéjűekhez képest (37), míg az IUGR egypetéjűeknél a mellékvese ACTH-kihívásra való válaszkészsége megnövekedett a normálisan fejlődő egypetéjűekhez képest (34).

A glükóz-inzulin tengely fejlődésében is különbségek figyelhetők meg az ikerszülött magzati juhokban az IUGR egypetéjűekhez képest. Ikrek esetében a hasnyálmirigy fejlődése a késői vemhességben előrehaladott az egypetéjűekhez képest, amit a méhen belüli glükózproblémára adott fokozott válaszuk is bizonyít (37), és a posztpubertális iker és egypetéjű bárányok között nincsenek különbségek a glükóztolerancia tekintetében (39). Az egypetéjűek IUGR-je azonban csökkent β-sejt tömeggel és a glükóz által stimulált inzulinszekréció hiányosságaival jár mind a születés előtt, mind a születés után (40). Az IUGR bárányoknál a glükóz-anyagcsere és a felzárkózó növekedés egész testének fokozott inzulinérzékenysége mutatkozik a korai posztnatális életben a normálisan fejlődő egypetéjűekhez képest (41), és az inzulinreceptorok mennyisége a vázizomzatban mind a születés előtt, mind a születés után megnő (42). A fokozott inzulinérzékenységnek ez a korai szakasza megelőzi a károsodott inzulindiszpozíció kialakulását mind az alap-, mind a kihívott állapotokban IUGR felnőtt férfiaknál (43).

A magzati növekedéskorlátozottság perikoncepciós eredete egypetéjűeknél és ikreknél:

A fent bemutatott adatok arra utalnak, hogy a normálisan fejlődő ikrek késői terhességi fiziológiája eltér az IUGR egypetéjű magzatokétól. Ez talán nem meglepő, ha figyelembe vesszük, hogy az ikrek növekedési korlátozása a jelek szerint a terhesség korai szakaszában alakul ki, és nem a terhesség sokkal későbbi szakaszában jelentkező és a meglévő növekedési pályát zavaró környezeti stresszorok következménye. Állatkísérletekből is van bizonyíték arra, hogy a perikoncepciós időszakban kialakuló növekedési és fejlődési pálya megváltoztathatja a későbbi növekedési és fejlődési eredményeket. Úgy tűnik, hogy a magzati mellékvese különösen érzékeny a perikoncepciós időszakban bekövetkező sérülésekre. MacLaughlin és munkatársai (44) kimutatták, hogy a vemhes anyajuhok perikoncepciós alultápláltsága a mellékvese növekedése és a szteroidogén enzimek kifejeződése közötti kapcsolat megváltozását eredményezi a vemhesség 55-56. napján. Úgy tűnik tehát, hogy a fejlődő embrióhoz érkező táplálkozási/endokrin jelzések tartósan befolyásolhatják a kulcsfontosságú élettani rendszerek fejlődését. A környezeti inzultusok hatása a HPA fejlődésére valószínűleg különös jelentőséggel bír a régóta fennálló megfigyelésekkel összefüggésben, miszerint a mellékvese a korai gesztáció alatt rendkívül aktív, majd ezt követően nyugalmi időszakon megy keresztül a szülés előtti aktivációig, amelyről úgy gondolják, hogy fontos az ellés időzítésének meghatározásában (45,46).

Az embrió által a fogantatás körül tapasztalt környezetnek ez a képessége, hogy befolyásolja a fejlődési pályát, felveti a kérdést, hogy vannak-e olyan specifikus jelek vagy jelkombinációk, amelyek érzékelik a korai embrió környezetét, és meghatározzák a magzat fejlődési pályáját. Úgy tűnik, hogy a perikoncepciós alultápláltságot követően ilyen jelek működnek, amelyek a táplálkozási korlátozás időszakának vége után hónapokkal is kimutatható megváltozott növekedést és fejlődést eredményeznek (36). Hasonló jelek lehetnek jelen az ikerterhességekben, de nem az egypetéjű terhességekben a fogantatás körül, ami az ikermagzatot eltérő növekedési és fejlődési pályára állítja. Ezt alátámasztja, hogy az ikrek és az egypetéjűek eltérő válaszokat mutattak az anyai alultápláltságra a perikoncepciós időszakban (47). Ezeknek a jelzéseknek a természetét még nem sikerült megállapítani, és ez a jövőbeni kutatások fontos területe marad.

Az egyik lehetőség az embrionális/magzati genom epigenetikus módosulása (48). Számos tanulmányban kimutatták, hogy a perikoncepciós alultápláltság az igf2/h19 promóter régiójának megváltozott metilációját eredményezi a magzati mellékvesében (49), májban (50) és hipotalamuszban (51), ami arra utal, hogy a korai embrionális környezet számos magzati szövetben befolyásolja a későbbi epigenetikai állapotot. Az ikerterhességben bekövetkező epigenetikai változások lehetséges szerepére az iker- és egypetéjű magzatok eltérő méhen belüli növekedési és fejlődési profiljának magyarázatában rávilágított egy nemrégiben végzett vizsgálat (Stevens, Challis, Bloomfield és White, publikálatlan adatok), amely a hypothalamus arcuatus nucleusában a hypothalamus iker magzatokban az egypetéjűekhez képest megváltozott metilációt és hiszton acetilációt mutatott ki. Ez arra utal, hogy hasonló epigenetikai változások a magzati növekedésben fontos szerepet játszó szövetekben is jelen lehetnek. Az igf2/h19 promóter epigenetikai módosításai összefüggésbe hozhatók a megváltozott magzati növekedéssel (52); az azonban, hogy a megváltozott metiláció vagy hiszton acetiláció ezen vagy más lokuszokon belül hozzájárul-e a megváltozott terhességi növekedési profilhoz az ikermagzatokban, továbbra sem ismert, és a jövőbeli kutatás fontos kérdését jelenti.