Etiológiai kórokozó
β-Hemolitikus streptococcusokat Lancefield27 a sejtfaluk poliszacharidjának immunkémiai különbségei alapján 20 szerocsoportra (A-H és K-V) osztotta. Az A csoportba tartozó β-hemolitikus Streptococcus a leggyakoribb tonsillopharyngitishez társuló bakteriális kórokozó, és a csoport egyetlen olyan tagja, amely képes ARF-et kezdeményezni. Számos sejtkomponenst és extracelluláris terméket azonosítottak, amelyeket ez a streptococcus in vivo és in vitro termel.
A streptococcus baktérium egy túlnyomórészt lipoproteinekből álló membránba zárt citoplazmából áll. Ezt a szerkezetet három komponensből álló sejtfal veszi körül. Az elsődleges komponens egy peptidoglikán, amely merevséget kölcsönöz a sejtfalnak. Ennek a komponensnek és a sejtfal-poliszacharidnak a komplexe kísérleti állatok bőrébe injektálva artritiszt és visszatérő gócos reakciót vált ki.28-30 A peptidoglikánba beépül a sejtfal-poliszacharid vagy csoport-specifikus szénhidrát, amelynek immunkémiai szerkezete meghatározza a szerocsoport-specifikusságot. Ez a poliszacharid a jelentések szerint közös antigéndeterminánsokat tartalmaz a mitrális billentyűszövetben jelenlévő glikopeptiddel.31 A sejtfalon áthaladva és azon kívül, szőrszerű fimbriák formájában kinyúlva található az M fehérje, amely egy mozaik része, amely az R és T fehérjéket is magában foglalja. Az M fehérje egy tekervényes, α-hélix szerkezetű fehérje, amely egy szabad, disztális, hipervariábilis aminoterminusból és egy proximális, a sejtfalhoz rögzített karboxilterminusból áll.32 Ez a fehérje a GAS típus-specifikus antigénje.
A variábilis aminoterminus immunkémiai összetételének különbségei alapján több mint 200 M fehérjét azonosítottak. Az M fehérje egyik legfontosabb biológiai tulajdonsága, hogy képes gátolni a streptococcus fagocitózisát; ezt a hatást az aminoterminális régiójával szembeni antitest semlegesíti. A GAS-fertőzésekkel szembeni immunitás tehát típusspecifikus, és a specifikus M-fehérjékkel szembeni antitestek képződésén alapul. Bizonyos szerotípusok potenciális patogenitással és virulenciával járnak együtt. Az ARF újbóli megjelenése során szerzett adatok megerősítették, hogy elsősorban a 3. és 18. szerotípus, különösen azok a törzsek, amelyek véragaron tenyésztve nyálkás kolóniákat hoztak létre, voltak kapcsolatban a betegséggel.33,34 Ez a két szerotípus és az M1 szerotípus volt kapcsolatban a súlyos, invazív A csoportú streptococcus betegséggel is, beleértve a streptococcus toxikus sokk szindrómát.35 Vizsgálatok azt mutatták, hogy azok a baktériumtörzsek, amelyek sejtfelszínén az M-protein molekula karboxilterminális részének konzervált részei szabadon vannak (I. osztályú törzsek), ARF-hez társultak, míg azok a törzsek, amelyek nem rendelkeztek ezzel a jellemzővel (II. osztály), nem.36 Arról számoltak be, hogy egy ARF-es betegből kinyert M18 izolátum és egy M1 törzs genomjában fágok és fágszerű elemek voltak a variáció forrásai.37
Az M-fehérjék patogenetikai jelentőségét alátámasztják azok az adatok, amelyek szerint az M-fehérje molekula számos epitópja antigén keresztreagál az emberi szívizommal, a miozinnal és az agyszövetekkel, ami feltehetően szöveti gyulladáshoz vezet.38,39,39 Az M-protein “szuperantigénként” is működik.40 Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ez a streptococcus molekula “autoimmun” antitestek kiváltásával és a sejtközvetített immunitás nem specifikus stimulálásával, mint szuperantigén, gyulladásos választ válthat ki bizonyos szövetekben.
A GAS sejtes komponense, amelyet az arthritis patogenezisében kapcsolatba hoztak, a hialuronátkapszula. Úgy tűnik, hogy az M fehérjéhez hasonlóan ez a rész is olyan epitópokat hordoz, amelyek olyan antitesteket váltanak ki, amelyek keresztreagálnak a humán porccal és szinoviális hialuronáttal.41 Egyes vizsgálatok dokumentálták, hogy az M3 és M18 epitópok komponensei aggregálják a IV-es típusú kollagént, a humán bazálmembrán egyik összetevőjét. Ezt a reakciót az M3 törzsekben egy kollagénkötő faktor termelődése okozza. Az M18 törzsek a hialuronsavkapszulán keresztül kötik meg a kollagént. Az ARF-ben szenvedő betegeknél magasabb az anti-kollagén (IV) antitestek szintje, mint a kontrolloknál;42 a rekombináns M3 fehérjével immunizált egerek anti-kollagén antitesteket termelnek. A sejtes komponenseken kívül a GAS extracelluláris termékei is fontos biológiai aktivitással rendelkeznek, és gyakorlati értékkel bírnak a GAS-fertőzések és nem gennyes szövődményeik diagnosztikájában. E termékek többsége enzimatikus tulajdonságokkal rendelkező fehérje, és specifikus biológiai és antigénaktivitással rendelkeznek. A streptococcus pirogén exotoxinok (SPE) A, B, C és F (azaz a mitogén faktor) és a streptococcus szuperantigén (SSA) különösen érdekesek, mivel olyan szuperantigénekként viselkednek, amelyek in vitro a T-limfociták proliferációját, in vivo pedig számos limfokin szintézisét és felszabadulását indukálják.38-44 Ez a biológiai aktivitás az SPE-k azon képességét tükrözi, hogy egyszerre képesek kötődni az antigénprezentáló sejtek II. osztályú fő humán leukocita antigénjeihez (HLA) és a T-sejt receptor Vβ régiójához. Ezeknek az exotoxinoknak a termelése in vivo lázas reakcióval, a membránpermeabilitás megváltozásával és az endotoxin által kiváltott halálos sokk iránti fogékonyság fokozásával jár együtt.45 A limfociták szelektív aktiválását különböző SPE-knek tulajdonították. Az SPE A a T-sejt receptor β-lánc Vβ8, Vβ12 és Vβ14 szegmenseit hordozó T-sejteket aktiválja, míg az SPE B a Vβ2 és Vβ8 szegmenseket hordozó T-sejteket aktiválja.46 Az SPE B-t cisztein-proteázként azonosították, amely gátolja a fagocitózist és fokozza a szervezet terjedését in vivo. A fagocita sejtek apoptózisát is kiváltja.47
Az SPE gének gyakorisága és expressziója az A csoportú streptococcusok között változik; az SPE A a törzsek 45%-ában, az SPE B szinte minden törzsben, az SPE C pedig a törzsek 30%-ában található. Az SPE A-t a törzsek 43%-a, az SPE B-t pedig 76%-a fejezi ki.35,48,49 Az SPE A gének és termékeik gyakorisága hasonló az M1 és M3 szerotípusok között.48 Egyes szerotípusoknak a streptococcus fertőzések különböző klinikai manifesztációival, például a toxikus sokk szindrómával való összefüggését annak tulajdonítják, hogy a fertőző törzs képes az SPE-k valamelyikét termelni.35,46,48 Azonban e toxinok termelésének ubiquitása megkérdőjelezi ezen összefüggések specifitásának megerősítését.49