CADASIL
A CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) egy örökletes autoszomális domináns betegség, amely az összes kis agyi artériát érinti. Subkortikális infarktusokat okoz és károsítja a fehérállományt (leukoencephalopathia), és a 19. kromoszómán található Notch3 gén különböző mutációi okozzák.
Epidemiológia
A betegséget eredetileg Európában írták le, de ma már nagyon különböző etnikai hátterű családokban, minden kontinensen megfigyelték. Jelenleg több mint négyszáz családot tartanak számon Európában. Franciaországban még nem készült valódi epidemiológiai tanulmány a CADASIL-ről. Egy 2002-ben Skócia nyugati részén végzett vizsgálat szerzői hét családból 22 CADASIL-beteget tartottak számon egy 1 418 990 fős népességből. Figyelembe véve e betegek rokonait, akiknél fennáll a mutáns gén hordozóinak kockázata, a kutatók a prevalenciát 4,15/100 000 lakosra becsülték. Valószínű azonban, hogy a betegség gyakorisága még mindig alulbecsült.
Klinikai leírás
A kezdeti klinikai tünetek, amelyek a betegek 20-30%-ánál figyelhetők meg, a 20-40 éves kor között kezdődő, aurával járó migrén. A betegek 70-80%-ánál agyi infarktus (ischaemiás stroke) figyelhető meg, amely általában 50 éves kor körül kezdődik. Kisebb-nagyobb mértékben kognitív zavarok (koncentrációs és figyelemzavarok, emlékezetkiesés) is előfordulnak. Ezek a nehézségek a betegség kialakulásának nagyon korai szakaszában jelentkeznek, de csak az 50-60 éves korosztályban válnak jelentőssé. Ezek a kognitív nehézségek a társadalmi élet megváltozásához és végül a betegség végső fázisában szinte állandó demenciához vezethetnek, amely járási és egyensúlyozási nehézségekkel párosul. Az esetek 10-20%-ában pszichiátriai zavarok is jelentkeznek, és a betegek 5-10%-ánál epilepsziás rohamok is jelentkeznek.
Az aurás migrénről (azaz a neurológiai tünetekkel kísért migrénről) minden negyedik beteg beszámol A migrén gyakorisága rendkívül változó, a heti kétszeri alkalomtól a 3-4 évenkénti egy alkalomig terjed. Az aura tünetei a gyakoriság sorrendjében vizuálisak, szenzorosak, afáziásak vagy motorosak. A vizuális aura különböző formában jelentkezik, leggyakrabban szcintilláló szkotómaként, ritkábban homályos látásként vagy homonim laterális hemianopsziaként. Az aurás migrénes rohamok során fellépő beszédzavarok gyakran a kifejezés nehézségeiben, csökkent beszédkészségben foglalhatók össze.
A betegek több mint felénél atipikus aurával járó migrén, azaz hirtelen fellépő aurás migrén, � baziláris � migrén vagy � hemiplegikus � migrén jelentkezik. Néhány esetben a migrén rendkívül súlyos lehet, mint például a familiáris hemiplegikus migrén esetében. Zavarodottság, éberséghiány, kóma és hipertermia (esetleg több órán vagy több napon át tartó) epizódokat okozhat.
A betegek mintegy 70-85%-a számol be iszkémiás esemény bekövetkezéséről, amely lehet hirtelen fellépő, 24 órán belül megszűnő neurológiai hiányosság (TIA tranziens iszkémiás roham) vagy maradandó neurológiai hiányosság. A legtöbb esetben ezek a tünetek kisebb stroke-ot jeleznek, amely hagyományos tünetekkel jár (kis artéria elzáródása által okozott lacunaris szindróma: tiszta szenzoros deficit, tiszta motoros deficit, vagy a test egyik oldalának szenzomotoros deficitje vagy ataxikus hermiparesis). Ezek az agyi infarktusok a szokásos érrendszeri rizikófaktorok (artériás hipertónia, cukorbetegség vagy hiperkoleszterinémia) hiányában is előfordulhatnak.
Hangulati zavarok minden ötödik betegnél figyelhetők meg. Ezek lehetnek koraiak (a betegek akár 10%-ánál), néha inuagurálisak, és a diagnózis téves felállításához vagy késedelméhez vezetnek. Egyes betegek súlyos, melankóliára utaló depressziós tüneteket írnak le, amelyek néhány esetben mániás epizódokkal váltakoznak (ez a bipoláris zavar feltételezett diagnózisához vezethet). Az apátia (motivációvesztés) a betegség gyakori jele, az agyi elváltozások elhelyezkedésétől függően. Nem mindig másodlagos a depresszióhoz képest.
A kognitív zavarok (a végrehajtó funkciók, a figyelem és a memória nehézségei) rendkívül gyakoriak, de a betegség lefolyása során változó súlyosságúak. A végrehajtó funkciók (tervezés, előrejelzés, alkalmazkodás, önkorrekció és mentális rugalmasság) megváltozása a leggyakrabban megfigyelt legkorábbi tünet, és évekig szinte észrevehetetlen lehet. A végrehajtó funkciók károsodása gyakran társul figyelem- és koncentrációs zavarokkal. Fokozatosan, az életkor előrehaladtával a hanyatlás akutabbá válik az apátia megjelenésével, ami gyakran a leginkább megfigyelhető jellemző, valamint a motoros funkciók (külső eszközökkel végzett feladatok, például rajzolás vagy írás) hiányosságaival, ami diffúz agyi károsodásra utal. Nagyon ritkán fordul elő azonban súlyos afázia (nyelvi nehézségek), apraxia (az akaratlagos viselkedés nehézségei) vagy agnózia (a tárgyak, személyek vagy helyek felismerésének nehézségei látási nehézségekkel), amelyek mind az Alzheimer-kórban gyakran megfigyelhető jellemzők. A szemantikus (ismeretekkel kapcsolatos) memória és a felismerés gyakran megmarad. A kognitív hanyatlás általában fokozatosan jelentkezik, gyakran iszkémiás események hiányában. Ez a fejlődés tehát degeneratív betegségre utalhat. Néha a beteg állapota hirtelen, fokozatosan romlik.
Demencia (a beteg mindennapi életét befolyásoló és a függetlenség elvesztéséhez vezető kognitív nehézségek) a betegek egyharmadánál figyelhető meg, különösen 60 éves kor után. Gyakorisága az életkor előrehaladtával nő, és a 60 év feletti betegek mintegy 60%-a demenciában szenved. Gyakran társul a betegség súlyosságának egyéb jeleivel, pl. járási nehézségekkel, vizeletinkontinenciával és néha pszeudo-bulbaris bénulással (nyelési nehézség, görcsös nevetés vagy sírás).
Klinikai lefolyás és prognózis
A betegség tipikus lefolyása a beteg 30 éves korában fellépő aurás migrénnel kezdődik, amelyet egy évtizeddel később átmeneti vagy kialakult iszkémiás agyi események követnek, majd a beteg hatvanéves korához közeledve fokozatosan kognitív nehézségek, egyensúly- és járásproblémák jelentkeznek. A 60 éves kor után gyakori a motoros és kognitív fogyatékossággal járó önállóság elvesztése (1. ábra)
Ez a profil nem állandó, mivel a betegség lefolyása jelentős változékonyságot mutat, néha ugyanazon család több tagja között (azaz azonos genetikai rendellenességgel rendelkezők között). Egyes esetekben a betegség már 40 éves korban korai fogyatékosságot okozhat, más esetekben viszont előfordulhat, hogy a betegség első jelei csak 70 éves korban jelentkeznek.
1. ábra: A betegség természetes lefolyásának összefoglalása
Diagnózis –
A betegség diagnózisához elengedhetetlen a mágneses rezonanciás képalkotás (MRI). A kóros MRI-jelek (az agy fehérállományának rendellenességei) néha már a betegség első tüneteinek megjelenése előtt kimutathatók. Ezek a rendellenességek 20 és 35 éves kor között jelennek meg, ezért ebben a korcsoportban következetlenek maradhatnak. Másrészt 35 éves kor után a mutáns gén minden hordozójánál jelentkeznek a betegségre utaló MRI-rendellenességek, függetlenül attól, hogy vannak-e tüneteik vagy sem. Az MRI-rendellenességek teljes hiánya 35 éves kor után kétségessé kell, hogy tegye a diagnózist.
Többféle rendellenesség figyelhető meg (2. ábra).
2. ábra: A következő szekvenciákon észlelt MRI-rendellenességek illusztrációja: FLAIR (A), T1 (B) és gradiens echo (C)
A fehérállományi hipersignálok (A)állandóak, ha a betegség súlyos tünetei vannak jelen. Ezek a T2 súlyozott szekvenciákon figyelhetők meg, amelyek kiterjedt hiperintenzív területeket mutatnak az agy fehérállományán belül, a mélyszürke magokban, a talamuszban és az agytörzsben található fokálisabb rendellenességekkel együtt. A fehérállományi hipersignálok kiterjedése változó, és az életkor előrehaladtával növekszik. A 40 év alatti betegeknél a jelanomáliák általában pontszerűek vagy csomósak és szimmetrikusan oszlanak el. A betegség előrehaladtával a hipersignálok fokozatosan összefolyóvá válnak és az egész fehérállományra kiterjednek. E jelanomáliák jelenléte az elülső halántéklebenyekben (3 betegből több mint 2-nél) diagnosztikai szempontból nagyon fontos, mivel nagyon specifikusak. A magas vérnyomás vagy cukorbetegség okozta agyi artériás betegségekben általában nem fordulnak elő.
A Lacunar-infarktusok (B) a T1-súlyozott felvételeken hipointenz jelű, korlátozott zónák formájában észlelhetők. A kisebb infarktus után másodlagos jellegzetességként kialakuló üregtől függően pontszerűek vagy szélesebbek. Ezek az elváltozások az agy fehérállományának rendellenességeit mutató betegek közül körülbelül háromból kettőnél figyelhetők meg. A fehérállományban, a mélyszürke magokban és az agytörzsben vannak jelen. Ezen elváltozások össztérfogata erősen korrelál a betegség klinikai súlyosságával.
A mikrovérzések (C) átlagosan minden harmadik betegnél észlelhetők gradiens echo szekvenciák vagy (T2* szekvenciák) segítségével, mivel ezek nagyon érzékenyek a hemoglobin melléktermékek felhalmozódására az agyszövetben. A vérzések általában nem okoznak specifikus jeleket, de úgy tűnik, hogy jelenlétük a legtöbb esetben az érfal nagyobb károsodásával és a betegség nagyobb súlyosságával jár együtt.
Diagnózis
A CADASIL örökletes családi betegség. Az öröklődés módja autoszomális domináns (férfi és női betegeknél azonos gyakorisággal fordul elő, a betegségben szenvedő személytől született gyermekek 50%-a rendelkezik a genetikai rendellenességgel) (3. ábra).
3. ábra: Az autoszomális domináns öröklődést és az MRI-vizsgálat eredményeit bemutató családfa.
A diagnózist meg kell beszélni azokkal a betegekkel, akiknél az agy fehérállományában szimmetrikus elváltozások vannak, és a kórelőzményben aura-, TIA- vagy agyi infarktusos migrén, hangulati váltakozások vagy megmagyarázhatatlan eredetű kognitív nehézségek szerepelnek.
A betegeket feltétlenül ki kell kérdezni, és a betegségre utaló klinikai kórelőzményeket kell keresni a család többi tagjánál. A szklerózis multiplex kórelőzménye (fiatal betegeknél az első klinikai eseményt követően néha téves szklerózis multiplex diagnózist állítanak fel), agyi érbetegségek vagy a rokonoknál fokozatosan kezdődő, motoros deficittel járó demencia utalnia kell az agyi kisérbetegség családi előzményeire. A családi anamnézis teljes hiánya azonban nem vezethet a diagnózis elvetéséhez, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy a felelős gén új mutációja új, sporadikus eseteket okozhat.
Ha az MRI-n T2 vagy FLAIR hipersignál jelenléte látható, szimmetrikus eloszlással az agyi fehérállományban, különösen az elülső halántéklebenyekben, növeli a diagnózis valószínűségét (CADASIL), e jelek specifikus jellege miatt.
A kis agyi artériák károsodásának egyéb okaira irányuló vizsgálatok (standard vérvizsgálat, gyulladásos szindróma keresése, érrendszeri kockázati tényezők keresése hiperkoleszterinémia, homociszteinémia vagy éhgyomri glükóz vizsgálatával, vagy a nyaki és intrakraniális artériák ultrahangvizsgálata) általában negatívak.
Ha a diagnózis erős gyanúja áll fenn, a hagyományos angiográfiát kerülni kell a súlyos neurológiai tünetek (erős fejfájás, migrén kifejezett aurával) kockázata miatt, amelyek egyes esetekben súlyosak lehetnek. Ez a vizsgálat általában normális, bár néha a kis artériák szűkületét mutathatja ki. Az MRI-vizsgálat előnyösebb, ha a közepes és nagy artériák állapotát kívánjuk vizsgálni.
A diagnózis megerősítéséhez mindig genetikai vizsgálatot kell végezni. Az érintett gén a Notch3 gén, amely a 19. kromoszóma rövid karján található. Ez 33 exonból áll, köztük 23 exonból (2-24), amelyek hat ciszteinmaradványt tartalmazó EFG-szerű motívumokat kódolnak. Eddig a betegségért felelős összes mutációt ezeken az exonokon (2-24. exon) belül lokalizálták. A mutációk nagyon sztereotipikusak, és mindegyikük egy cisztein hozzáadásához vagy elvesztéséhez vezet az egyik EGF-szerű motívumban. Az ilyen típusú mutáció jelenléte minden kétséget kizáróan megerősíti a betegség diagnózisát. A francia populációban a mutáció az esetek 70%-ában a Notch3 gén 3. vagy 4. exonjában található, míg az esetek 90%-95%-ában a mutáció a következő 12 exon valamelyikében található: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 vagy 20 exon. Ha a beteg családjában nincs ismert mutáció, először a 3. és 4. exont (70%-os érzékenység), majd a 2., 5., 6., 7., 8., 11., 12., 18., 19. vagy 20. exont (95%-os érzékenység) kell vizsgálni. Ha nagyon erős jelek utalnak a diagnózisra (ezért fontos a klinikai adatok és az MRI-vizsgálat elküldése), és ha a korábbi elemzés negatív volt, a CADASIL-betegek nagyon kis részénél a szűrés kiterjeszthető a gén utolsó mutáns exonjaira is. A Notch3 génben az EGF területeket kódoló 23 exon szűrésének érzékenysége a becslések szerint megközelíti a 100%-ot.
A diagnózis ritkán bőrbiopsziával (lyukbiopszia) is felállítható, amely kimutatja a kis erek állapotát. Kétféle megközelítés lehetséges – az erek elektronmikroszkópos vizsgálata, amely kimutatja a betegségre jellemző felhalmozódást a kis erek falában, az úgynevezett GOM (granula osmiophilic material), vagy egy anti-Notch3 antitesttel végzett vizsgálat, amely mikroszkóp alatt kiemeli a Notch3 fehérje felhalmozódását az érfalban. Mindkét módszer rendkívül érzékeny, de technikailag meglehetősen nehezen használható. Jelenleg ezeket a vizsgálatokat egyre ritkábban végzik el, mivel a molekuláris tesztelés egyszerűbbé vált.
A genetikai diagnózis a betegség tüneteinek megjelenése előtt, az érintett család többi tagjánál is lehetséges. A genetikai vizsgálatot azonban csak olyan egészséges, a betegség klinikai tüneteit nem mutató alanyokon végzik el, akiknél korábban nem végeztek semmilyen vizsgálatot, multidiszciplináris szakorvosi konzultáció keretében. A neurológiai vizsgálat (neurológus), a pszichológiai értékelés (pszichológussal folytatott interjú) és a genetikai konzultáció (genetikus) után a páciens kérését az összes szakember közösen értékeli, és a vérvizsgálat előtt többhetes türelmi időt javasolnak. A páciens kérheti, hogy a vizsgálat eredményeiről ne tájékoztassák a teljes eljárás során, amíg a végleges eredmények el nem készülnek. Az eredmények közlése után minden esetben klinikai és pszichológiai nyomon követést javasolnak.
Jelenleg nem végeznek genetikai vizsgálatot tünetmentes kiskorúakon.
Etiológia/patofiziológia
A betegség tüneteit elsősorban az agyban a betegség előrehaladtával kialakuló elváltozások okozzák. A fehérállományban megfigyelhető elváltozások megfelelnek a demielinizációnak (a fehérállományban lévő oligodendrociták által előállított myelinhüvelyek elvesztése) és az agyi neuronok axonjainak elvesztésének. Ezekhez az elváltozásokhoz kisebb infarktusok társulnak, amelyek főként az agy mélyén jelentkeznek, egy kis artéria által ellátott terület véráramlásának megszakadása következtében. Az infarktusok kis üreget vagy lyukat hagyhatnak maguk után, amelyet � lacune � néven ismerünk. A betegek egyharmadánál apró vérzések nyomai is láthatóak lehetnek. A legújabb agyi képalkotó vizsgálatok azt mutatják, hogy a CADASIL során a betegség súlyosságát elsősorban a kisebb infarktusok felhalmozódása magyarázza az agyban.
A fehérállományban lévő elváltozások és a mély infarktusok az agyi perfúzió csökkenésének köszönhetőek. Az agyi véráramlás csökkenését a fehérállományon belül és néha diffúzabb módon a betegek agyában is megfigyelték. A vérellátás (és így a vörösvértestek által szolgáltatott oxigén) tartós csökkenése a betegség előrehaladtával egyre súlyosabbnak tűnik, és ez magyarázza az agyi elváltozások fokozatos felhalmozódását és a tünetek fokozódó hevességét.
A CADASIL olyan betegség, amely elsősorban az agy és más szervek kis artériáinak (arteriolák) falát érinti. Sok esetben az artériák fala megvastagszik, néhány esetben rostossá válik. Az érfal központi rétegében (media) lévő simaizomsejtek kórosak vagy fokozatosan eltűnnek. Körülöttük a betegségre jellemző, GOM (granular osmiophilic material) nevű szemcsés anyag található, amely elektronmikroszkóp alatt látható. A GOM-lerakódások pontos eredete jelenleg nem ismert. A legújabb munkák kimutatták, hogy a Notch3 gén egy része, amely egy receptor a simaizomsejtek membránjának felszínén, a GOM közelében rakódik le az érfalakban. A genetikai rendellenességgel rendelkező embereken és egereken végzett legújabb kutatások azt mutatták, hogy a kis artériák fala nem húzódik vagy tágul normálisan. Lehetséges, hogy bizonyos erek szűkülése, e rendellenes reakció mellett, a CADASIL betegeknél megfigyelt perfúzióvesztést eredményezi.
Még nem tudjuk, hogy a Notch3 gén mutációi, amelyek az érben lévő simaizomsejtek Notch3 receptorának rendellenességéhez vezetnek, miért vezetnek a fehérje felhalmozódásához, a GOM megjelenéséhez és az érfalban lévő simaizomsejtek degenerációjához is. A Notch3 gén fontos szerepe a kis artériák kialakulásában azonban egyértelműen bizonyított.
Kezelés
A CADASIL-betegek esetében a mai napig nem ismert a betegség specifikus megelőző kezelése. Az agyi infarktusok előfordulása miatt az aszpirint hagyományosan másodlagos megelőzésre használják, de ennek a kezelésnek az előnye, ha a betegség már jelen van, nem bizonyított. Az intrakraniális vérzések lehetséges előfordulása, bár ritka, azt sugallja, hogy a véralvadásgátlók alkalmazása viszont kockázatos lenne.
Az aurás migrén esetében az érösszehúzó szerek nem ajánlottak, mert elméletileg fennáll az agyi véráramlás csökkenésének kockázata a bizonytalan hemodinamikai állapotú, csökkent agyi véráramlású betegeknél. Ezért a migrén első vonalbeli kezelésére NSAID-ok és fájdalomcsillapítók javasoltak.
Az acetilkolinészteráz-gátlók hasznosságát a közelmúltban értékelték, mint a kognitív nehézségekkel küzdő betegek segítésének eszközét. Ez a vizsgálat nem talált szignifikáns kezelési hatást a donepezilnek az elsődleges hatékonysági mérőszámmal értékelt kognícióra, de javulást észleltek a végrehajtó funkciók több mérőszámán.
Minden vérnyomáscsökkentő kezelést (neuroleptikumok, vérnyomáscsökkentők) óvatosan kell alkalmazni, mert a csökkent agyi perfúziójú betegeknél fennáll az agyi véráramlás csökkenésének lehetséges kockázata.
Másrészt a fizioterápia alapvető fontosságú, és széles körben kell alkalmazni, ha motoros tünetek, járási és egyensúlyi nehézségek jelentkeznek, különösen stroke után. Szükség esetén logopédiai terápiát írnak elő a kommunikációs és nyelvi képességek javítására.
A pszichológiai támogatás a betegség minden szakaszában kulcsfontosságú, mind a beteg, mind a család és a gondozók számára. Ennek magában kell foglalnia a neurológiai hiányosságból eredő pszichés következmények kezelésének módjait, a betegséggel közvetlenül összefüggő pszichés zavarok felmérését, a fogyatékosság következményeinek a családi egységen belüli kezelésének módjait és a betegség családi és örökletes jellege miatt a pszichológiai tanácsadást.
Kutatás
A jelenlegi kutatómunka két területre terjed ki:
1) klinikai szempontból meg kell határozni mindazokat a klinikai és MRI paramétereket, amelyek szükségesek ahhoz, hogy a jövőben terápiás vizsgálatokat lehessen felállítani egy lassan, több évtized alatt kialakuló ritka betegség esetében, és nagyobb betekintést kell nyerni a prognosztikai tényezőkbe és az e betegség változó súlyossági fokát magyarázó tényezőkbe, 2) kutatni kell azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek a Notch3 gén genetikai rendellenességétől az érfalakban megfigyelhető elváltozásokig vezetnek. Ezt a betegség állatmodelljeinek felhasználásával végzik.