Bevezetés
A diltiazem (DTZ) egy 1971-ben szintetizált (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257) 1,5 benzotiazepin kalciumcsatorna-blokkoló, amely a III. osztályba sorolt kalciumcsatorna-blokkoló (The WHO committee: Vanhoutte és Paoletti et al (1987)) és a IV. osztályú antiaritmiás szerek közé Vaughan és Williams (1984). A DTZ-t a kardiovaszkuláris medicinában használták és még mindig felírják, mint: 1. antianginális, 2. vérnyomáscsökkentő és 3. antiaritmiás szer. A gyógyszert általában szájon át adják ezen állapotok krónikus terápiájára. A klasszikus rövid hatású készítmény mellett több lassú felszabadulású, napi egyszeri adagolásra szánt készítmény is kapható a piacon. Intravénás formulák is rendelkezésre állnak a sürgősségi gyógyászatban történő alkalmazásra.
Farmakológiai hatások:
Kardiovaszkuláris: Korai vizsgálatok kimutatták, hogy a DTZ képes a magas K+ koncentrációval vagy noradrenalin (NE) in vitro összehúzódó artériák relaxálására Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). Hamarosan észrevették, hogy ez a gátló hatás kifejezettebb volt, ha az ereket inkább magas K+ -kal, mint NE-vel kontrahálták, és hogy a hatás eltűnt a magas Ca++ koncentrációjú oldatokban fürdetett készítményekben (áttekintve Cauvin et al (1983)). Ezek a megállapítások arra utaltak, hogy a DTZ az intracelluláris Ca++ beáramlás csökkenését idézte elő Cauvin és mtsai (1982).
ADTZ agyi értágulatot idéz elő altatott Rhesus majmokban, és megakadályozza az 5-HT és PGF2 alfa által kiváltott görcsöket a macska bazilaris artériájában Murata és mtsai (1982). A diltiazem vérnyomáscsökkentő hatását számos kísérleti modellben kimutatták, például spontán hipertóniás patkányban (SHR), vese hipertóniás és DOCA/szalagos patkányokban. A diltiazem diuretikus hatását SHR-ben Nagao et al (1982) figyelte meg. Spontán hipertóniás és Wistar kiotói patkányokban azt is megfigyelték, hogy a DTZ csak minimális reflexes tachycardiát és sóvisszatartást vált ki más kalciumcsatorna-blokkolókkal összehasonlítva Narita és mtsai (1983). A diltiazem növeli a kollaterális áramlást a kollaterális függő myocardiumba instabil angina pectorist szimuláló körülmények között Nagao et al (1975) Franklin et al (1980). A DTZ negatív inotróp hatás kifejtésének képességét in vitro kimutatták macska papilláris izmokon, és azt is megfigyelték, hogy ez a hatás az iszkémiás izmokban kifejezettebb. Ezek az adatok a DTZ antianginális gyógyszerként betöltött szerepére utaltak, és a gyógyszer hatékonyságát ebben a javallatban később a betegség állatmodelljeiben is kimutatták Bush és mtsi. (1982). A gyógyszer antianginális hatását a szívizom oxigénigényének csökkentésével, a kedvező hemodinamikai változásokkal, valamint a transzmembrán Ca++ fluxus csökkenésével magyarázták az iszkémia és reperfúzió során Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
A DTZ védő hatásáról a szív iszkémiás reperfúzió – vagy hipoxia/reoxigenizáció – által kiváltott károsodásra vonatkozóan Ichihara és Abiko (1983) Takeo és mtsai (1988) Tanonaka és mtsai (1999) számoltak be. Ezt a Ca++ túlterhelés gyógyszer-indukált csillapításának tulajdonították Nishida és mtsai (1999) vagy a negatív inotróp hatásnak köszönhető energiatakarékos hatásnak Sakamoto és mtsai (2000). Mivel az L-cis-diltiazem, amely legalább 30-szor kevésbé hatékony a Ca++ csatornák blokkolásában, mint a D-cis-diltiazem, kifejezett kardioprotektív hatással rendelkezik, nem valószínű, hogy a kardioprotekció a CaV-csatornák blokkolásától függ.
Azt is egyértelműen kimutatták, hogy a DTZ relaxálja a nem vaszkuláris simaizomsejteket, például a gyomornyálkahártya sejtjeit Ishikawa és mtsai (1985).
Nemrégiben, egy nagy áteresztőképességű funkcionális szűrés segítségével Ma et al, (2007) megállapították, hogy a diltiazem agonista a humán ghrelin (GHSR1a) receptoron. A diltiazem metabolitok közül az N-demetil-DTZ (MA jelöléssel), a desacetil-DTZ (M1 jelöléssel) és a desacetil-N-demetil-DTZ (M2 jelöléssel) hatékonyabb és/vagy hatásosabb volt, mint a diltiazem, míg az M4 és M6 gyenge agonista aktivitást mutatott, az M8 és M9 metabolitok pedig inaktívak voltak. Tekintettel a ghrelin kardiovaszkuláris funkcióra gyakorolt jól ismert kedvező hatásaira, beleértve az érellenállás csökkenését, a vazodilatációt, a mikrovaszkuláris áramlás növekedését, a bal kamrai ejekciós frakció és a szívteljesítmény növekedését, valamint az iszkémia-reperfúziós sérülés modellekben a kardioprotekciót, ezek az eredmények új fényt vetnek a diltiazem farmakológiájának megértésére, és utat nyithatnak a nagyobb kardioprotektív tulajdonságokkal rendelkező diltiazem-származékok kifejlesztése előtt. Azt is hangsúlyozni kell, hogy a ghrelinreceptorokon ható diltiazem-származékok kifejlesztése a nem szív- és érrendszeri alkalmazások szempontjából is érdekes lehet, mivel ez a peptid olyan különböző biológiai funkciókban játszik szerepet, mint a táplálékfelvétel vagy a bélmozgás.
Neurológiai és viselkedési:
ADTZ megszünteti az intracelluláris Ca++ oszcillációkat tenyésztett patkány agykérgi neuronokban in vitro Wang és Gruenstein (1997) és gátolja a neurotranszmitterek felszabadulását, amelyet különböző ingerek, például veratridin expozíció vált ki patkány striatális szeletekben Dobrev és mtsai (1998); ez utóbbi hatás úgy tűnik, hogy a P-típusú CaV csatorna blokkolásától függ Dobrev és mtsai (1999). A DTZ antiepileptikus aktivitással rendelkezik patkányokban audiogén rohamokban De Sarro és mtsai (1988) és erősíti a fenitoin antiepileptikus aktivitását De Sarro és mtsai (1992), de nagy koncentrációban alkalmazva rohamokat vált ki állatokban és kétfázisú epileptiform aktivitást ictalis kirobbanással, majd hosszan tartó depresszióval akut agyszeletek CA1 régiójában Popoli és mtsai (1991). A DTZ lehetséges szerepét a neuronok iszkémiás károsodástól való védelmében javasolták Paquet-Durand és mtsai (2006). intraperitoneálisan beadva a DTZ fokozza a viselkedési kétségbeesés tesztben kiváltott depressziós tüneteket egerekben Srivastava és Nath (2000). Ezzel a megfigyeléssel ellentétben arról számoltak be, hogy a DTZ csökkenti a plusz labirintus teszt során kialakuló szorongást krónikus etanol, diazepam Pucilowski és Kostowski (1991) vagy nikotin feltételezésétől megfosztott patkányokban Biala és Weglinska (2005). A gyógyszer anxiolitikus hatásával összhangban megfigyelték, hogy a DTZ csökkenti a szorongást és az izoláció által kiváltott motoros károsodást patkányokban Jankowska és munkatársai (1991).
A DTZ mikroinjekciók a ventrális nucleus accumbensbe megkönnyítik a kokain küszöb alatti dózisának a helypreferenciák kialakítására való képességét Chartoff és munkatársai (2006). Arról is beszámoltak, hogy patkányokban a DTZ erősíti a morfium analgéziát, de úgy tűnik, hogy ez a hatás legalábbis részben e két gyógyszer közötti farmakokinetikai kölcsönhatástól függ Maeda et al (2002) Shimizu et al (2004).
ADTZ intranazális beadása csökkenti a táplálékfelvételt és mérsékli a súlygyarapodást patkányokban Amer és Maher (2005).