A dopamin transzmissziót befolyásoló gyógyszerek hatáshelyeit az 1. ábra mutatja. Számos gyógyszer közvetlenül befolyásolja a dopaminátvitelt azáltal, hogy vagy blokkolja, vagy serkenti a receptorait. Például az antipszichotikus gyógyszerek dopamin-antagonisták, míg a hiperprolaktinaemia és a Parkinson-kór kezelésére használt bromokriptin dopamin-agonista.
Néhány klinikai jelentőségű gyógyszer közvetett módon hat, pl. a levodopa, amely dopaminná alakul, vagy az amfetamin, amely dopamint szabadít fel a terminális raktárakból. Más gyógyszerek a dopamin felvételének vagy metabolizmusának blokkolásával növelik a dopamin szinaptikus koncentrációját. A kokain például a dopamin újrafelvételi transzporter erős gátlója, és ez lehet az alapja függőséget okozó tulajdonságainak. Másrészt a MAO-B gátló szelegilin a lebomlás gátlásával növeli a dopamin koncentrációját.
| Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail) |
|||
| Receptor subfamily | Location | Action | Therapeutic potential |
| Central | |||
| D1 and D2 | substantia nigra and striatum | motor control | agonists – Parkinson’s disease |
| D1 and D2 | limbic cortex and associatedstructures | information processing | antagonists – schizophrenia |
| D2 | anterior pituitary | inhibits prolactin release | agonists – hyperprolactinaemia |
| Peripheral | |||
| D1 | blood vessels | vasodilatation | agonists – congestive |
| D1 | proximal tubule cells | natriuresis | heart failure and |
| D2 | sympathetic nerve terminals | decreases release | hypertension |
Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.
Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Ezek közül két útvonal nagy érdeklődésre tarthat számot a kóros folyamatokban való lehetséges részvételük miatt:
- a substantia nigra-ból a striatumba (caudatum és putamen), a motoros funkciók szabályozásában részt vevő régióba vetülő nigrostriatalis útvonal. A nigrostriatalis pálya dopaminerg neuronjainak degenerációja a Parkinson-kór motoros tüneteivel, azaz bradikinéziával, remegéssel és merevséggel jár együtt.
- a ventrális tegmentális területről a limbikus területekre, illetve a limbikus kéregbe, a kognícióval és az érzelmekkel kapcsolatos régiókba kivetülő mezolimbikus és mezokortikális pályák. Bizonyítékok vannak arra, hogy a dopamin neurotranszmisszió túlzott aktivitása a mezolimbikus pályán a skizofrénia pozitív tüneteinek, azaz a gondolkodási zavaroknak, téveszméknek és hallucinációknak a hátterében állhat.
Dopaminreceptor-altípusok
A dopamin hatásai nem mind magyarázhatók egyetlen receptorral való kölcsönhatással. Ez vezetett a dopaminreceptorok D1 és D2 altípusokba való besorolásához, fiziológiai vagy biokémiai válaszok alapján. A D1 receptorok stimulálnak, míg a D2 receptorok csökkentik, vagy nem változtatják meg az adenil-cikláz aktivitását. (Az adenil-cikláz az az enzim, amely az adenozin-trifoszfátot ciklikus adenozin-monofoszfáttá alakítja, amely a dopaminra adott posztszinaptikus választ közvetíti). Ezt követően az egyes altípusokra szelektív agonisták és antagonisták kifejlesztése következett, ami lehetővé tette lokalizációjuk és működésük vizsgálatát. Bár kezdetben úgy tűnt, hogy a D1/D2 besorolás a dopamin hatásainak nagy részét magyarázza, a további vizsgálatok megkérdőjelezték ennek megfelelőségét.
A helyzetet az elmúlt két évben részben megoldotta a molekuláris biológiai technikák alkalmazása, amely 5 farmakológiailag különböző dopaminreceptor altípus, a D1, D2, D3, D4 és D5 azonosítását eredményezte. Ezek az altípusok a receptorok egy szupercsaládjába tartoznak (amelybe az alfa- és béta-adrenoceptorok és a muszkarinreceptorok is beletartoznak), és szerkezetileg a dopamin-kötőhelyet alkotó 7 membránon átívelő régió (transzmembrán domének) jelenléte jellemzi őket (3. ábra). A D1 és D5 receptorok a D1 alcsalád tagjainak minősülnek, mivel a transzmembrán domének aminosav szekvenciái 80%-os hasonlóságot (homológiát) mutatnak. Hasonlóképpen, mivel a D2, D3 és D4 receptorok is jelentős homológiával rendelkeznek, a D2 alcsalád tagjai közé soroljuk őket. A két alcsalád a transzmembrán domének homológiájában különbözik, és ez biztosítja farmakológiai szelektivitásuk strukturális alapját.
Dopaminreceptorok
D1 receptor alcsalád – D1 és D5 receptor altípusok
D2 receptor alcsalád – D2, D3 és D4 receptor altípusok
Bár a molekuláris biológia megkönnyítette a dopaminreceptor altípusok azonosítását és lokalizációját, funkcióik tisztázása olyan gyógyszerek kifejlesztésére vár, amelyek szelektíven aktiválják vagy blokkolják az egyes altípusokat. Bár a szelektív gyógyszerek azonosításában történt némi előrelépés, ez főként a meglévő gyógyszerek farmakológiai profiljának újraértékelésére korlátozódott.
D2 receptor alcsalád
Lokalizáció és funkciók
A posztszinaptikus D2 receptorok jelen vannak a dopaminerg projekciós területeken, például a striatumban, a limbikus területeken (nucleus accumbens, szaglógumó), a hipotalamuszban és az agyalapi mirigyben. A D2-receptorok preszinaptikusan a substantia nigra pars compacta-ban, a ventrális tegmentális területen és a striatumban is megtalálhatók, ahol a dopamin felszabadulásának gátlásában működnek.
A striatális D2-receptor alcsalád aktiválása patkányokban egy sztereotípia néven ismert viselkedési szindrómát eredményez, amely ismétlődő szimatolásból és rágcsálásból áll, és az állatok aktivitásának növekedésével jár. Az embereknél az amfetamin bevitelét követően megfigyelt ismétlődő viselkedésnek hasonló neurokémiai alapja lehet. Ezzel szemben a striatális D2 receptor alcsalád blokkolása patkányoknál az izommerevség jelentős növekedését, embereknél pedig Parkinson-szerű szindrómát eredményez. Patkányoknál és embereknél egyaránt a D2 antagonista adása a prolaktin felszabadulásának gyors és nagymértékű növekedését eredményezi az elülső agyalapi mirigyből, mivel a dopamin gátolja a prolaktin felszabadulását.
A D3 és D4 altípusok sokkal ritkábban fordulnak elő, mint a D2 altípus és eloszlásuk is eltérő. A D3 receptorok túlnyomórészt a limbikus régiókban találhatók, alacsony koncentrációban a striatumban, míg a D4 receptorok a frontális kéregben, az amygdalában, a középagyban és a medullában. Az e receptorok által közvetített hatások nem ismertek, bár feltételezik az autoreceptor (preszinaptikus) szerepét.
Implikációk a terápiára
A dopamin agonisták és antagonisták által kiváltott hatások a szelektivitásuktól függnek. A szelektív gyógyszerek túlnyomórészt egy altípusra hatnak, ezért várhatóan kevesebb káros hatásuk lesz, mint a nem szelektív, szélesebb hatásspektrummal rendelkező gyógyszereknek. A D2 alcsalád vizsgálata jól szemlélteti a szelektív gyógyszerfejlesztés potenciális terápiás előnyeit.
A D2 receptor alcsaládot a skizofrénia pozitív tüneteinek kialakulásához kapcsolta az a megfigyelés, hogy az antipszichotikus gyógyszerek klinikai hatékonysága a D2, nem pedig a D1 receptor alcsalád iránti affinitásukkal függ össze. Mivel azonban a D2 alcsalád receptorai mind a limbikus, mind a striatális régiókban megtalálhatók, blokkolásuk mind a pszichózis kívánt csökkenését, mind a Parkinson-szerű mellékhatások nem kívánt megjelenését eredményezi. A prolaktin felszabadulását gátló D2-receptorok blokkolása a plazma prolaktinkoncentrációjának emelkedését eredményezi.
A közelmúltban a D3-receptor klónozása és azonosítása felkeltette az érdeklődést. A limbikus területeken való lokalizációja arra utal, hogy szerepet játszhat a kognitív és érzelmi funkciókban, és így az antipszichotikus gyógyszeres terápia fontos célpontja lehet. Ezt a hipotézist alátámasztják azok az eredmények, amelyek szerint a korábban a D2-receptorokra szelektívnek tartott antipszichotikus gyógyszerek (racloprid és pimozid), valamint a nem szelektív antipszichotikus gyógyszerek (flupentixol és klórpromazin) és az atipikus gyógyszer, a klozapin mind kölcsönhatásba lépnek a D3-receptorokkal. Ha a D3-receptorok blokkolása részt vesz az antipszichotikus hatásokban, akkor a szelektív D3-antagonisták motoros és hormonális mellékhatásoktól mentes antipszichotikus gyógyszeres terápiát biztosíthatnak. Ezzel szemben a D3-aktivitástól mentes dopamin-agonisták alkalmazása Parkinson-kórban várhatóan csökkentené a pszichózisszerű mellékhatások előfordulását.
A D2 alcsalád legújabb felfedezett tagja, a D4 receptor, hasonló okokból szintén érdeklődésre tart számot. Különösen figyelemre méltóak egy postmortem vizsgálat eredményei, amelyek a D4 receptor kötődésének 6-szoros növekedését mutatták ki a skizofréniával diagnosztizált emberek agyában a kontrollokhoz képest. A klozapin 10-szer nagyobb affinitással rendelkezik a D4-receptorhoz, mint a D2-receptorhoz, és ez lehet antipszichotikus hatásának alapja. A klozapin extra piramida káros hatásainak hiánya összefügghet azzal, hogy a striatumban csak kis mennyiségben találhatók D4 receptorok.
D1 receptor alcsalád
Lokalizáció és funkciók
A D1 receptor szerkezetileg több szempontból is különbözik a D2-től (3. ábra). A D1 receptorok eloszlása megfelel a dopaminerg neuronok projekciós régióinak. Így a D, receptorok legnagyobb mennyiségben a striatumban, a nucleus accumbensben és a szaglógumóban találhatók. A D1 receptorok által közvetített hatások az emberben nem tisztázottak, bár a D1 agonisták kísérleti állatokban intenzív ápolási és üres rágási viselkedést váltanak ki.
Hasonlóképpen, a nemrégiben klónozott D5 receptor funkciója ismeretlen. Kevésbé gyakori, mint a D1 receptor, és eltérő eloszlású az agyban: legnagyobb mennyiségben a hippokampuszban és a hipotalamuszban található meg, kisebb mennyiségben a striatumban és a frontális kéregben.
Érdekes módon a kísérleti vizsgálatokban a D2 receptor alcsalád receptorai által közvetített hatások a D1 receptor alcsalád egyidejű stimulációjától függenek, így a D1 receptor alcsaládnak “engedélyező” funkciót tulajdonítottak. A D1 receptornak a D2 által közvetített hatásokra gyakorolt “engedélyező” hatásának neurokémiai alapja nem világos, de nem kapcsolódik az adenil-cikláz aktivitás változásaihoz. Ennek az összetett kölcsönhatásnak az a következménye, hogy mivel mind a D1-, mind a D2-antagonisták extra piramidális káros hatásokat okozhatnak, sikertelenek voltak azok az erőfeszítések, amelyek arra irányultak, hogy ezek előfordulását nagyobb D1-aktivitású antagonisták alkalmazásával csökkentsék. Ezzel szemben a D1-receptoroknak a motoros kontrollban való részvétele magyarázhatja, hogy a D2-agonista, a bromokriptin miért hatékonyabb, ha levodopával együtt adják (mivel a dopamin D1- és D2-aktivitással rendelkezik) a Parkinson-kór motoros tüneteinek kezelésében.
Perifériás dopaminreceptorok
A perifériás dopaminreceptorok számos hatást közvetítenek, beleértve a véráramlás, a glomeruláris filtrációs ráta, a nátriumkiválasztás, a katekolamin felszabadulás és a szívre gyakorolt inotróp hatásokat.
Lokalizáció és funkciók
i. D1 alcsalád
A D1 receptorokat az agyi, a koszorúér-, a vese- és a mesenterialis ágyban, valamint a lépartériában található ereken lokalizálták. Aktiválása értágulatot eredményez. A vese különböző helyein is kimutatták őket, többek között a belső és külső medulla, a glomerulusok és a proximális konvolutált tubulusok területén, ahol aktiválásuk fokozza a nátrium- és vízkiválasztást. A közelmúltban végzett klónozási vizsgálatok megerősítették, hogy az agyban kifejeződő D1 és D2 receptor altípusok a vesében is kifejeződnek.
ii. D2 alcsalád
A D2 receptorokat a szívben, a mesenterialis artériában, a vesében és a mellékvesekéregben találták meg. A D2 receptorok a szimpatikus idegvégződéseken helyezkednek el, és a noradrenalin felszabadulásának gátlásával értágulatot okoznak. A D2-receptoroknak két populációját azonosították, amelyek közül az egyikről úgy gondolják, hogy azonos a központi D2-receptorral. A D3 receptorhoz tartozó Messenger RNS-t találtak a vesében, de a központi és a perifériás D2 alcsaládok közötti hasonlóság megerősítése további klónozási vizsgálatok eredményeire vár.
Terápiás vonatkozások
A dopamin fontos szerepet játszik a kardiovaszkuláris szabályozásban az erekre gyakorolt hatásai és a vesére gyakorolt hatásai révén, bár a vérnyomás szabályozásában betöltött központi szerepe még nem tisztázott. Különösen érdekesek azok a bizonyítékok, amelyek szerint a dopamin intrarenalis natriuretikus hormonként hat, és hogy az intrarenalis dopaminképződés esszenciális hipertóniában hibás. Ez vezetett a perifériás D1-receptorokat szelektíven stimuláló gyógyszerek kereséséhez a magas vérnyomás és a pangásos szívelégtelenség kezelésére. Bár ez a cél még nem valósult meg, a D1-agonisták, például a fenoldopam alkalmazása további betekintést nyújtott a dopamin perifériában betöltött szerepébe, és megnyitotta az utat a jövőbeli gyógyszerfejlesztés előtt.
Következtetés
Az elmúlt évtized rengeteg új információt hozott a dopamin agyi és perifériás hatásairól, és megállapította a dopamin szerepét olyan különböző kórképekben, mint a skizofrénia, a Parkinson-kór és az esszenciális hipertónia. A közelmúltban a molekuláris biológiai technikák alkalmazása legalább 5 dopaminreceptor-altípus létezését tárta fel, ami megkönnyíti a dopamin hatásainak sokféleségének megértését. Most már adottak a feltételek az egyes receptor altípusokra szelektív gyógyszerek kifejlesztéséhez, amelyek felhasználhatók a receptor altípusok működésének tisztázására és a dopamin működésének zavarainak kezelésére.
TOVÁBBI OLVASMÁNYOK
Andersen PH, Gingrich JA, Bates MD, Dearry A, Falardeau P, Senogles SE, et al. Dopamine receptor subtypes: beyond the D1/D2 classification . Trends Pharmacol Sci 1990; 11:231-6. Comment in: Trends Pharmacol Sci 1990; 11:357.
Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. A dopamin hipotézis a kokain erősítő tulajdonságairól. Trends Neurosci 1991; 14:299-302.
Lee MR. Dopamine and the kidney: ten years on . Clin Sci 1993;84:357-75.
Sibley DR, Monsma FJ Jr. Molecular biology of dopamine receptors. Trends Pharmacol Sci 1992;13:61-9.