Early nucleus basalis of Meynert degeneration predicts cognitive decline in Parkinson’s disease

This scientific commentary refers to ‘In vivo cholinergic basal forebrain atrophy predicts cognitive decline in de novo Parkinson’s disease’ by Ray et al. (doi:).

A demencia végül a Parkinson-kóros betegek akár 75%-át is érinti, és jelentősen megnövekedett morbiditással jár (Gratwicke és mtsi., 2015). Az enyhe kognitív károsodások már a betegség korai szakaszában kimutathatók, és előre jelezhetik a Parkinson-kór demenciává (PDD) való átalakulást, bár ez változó (Goldman és mtsi., 2014). Ez a heterogenitás számos problémát vet fel. Először is, nehéz pontos prognosztikai információt nyújtani a betegeknek a kognitív hanyatlás kockázatáról. Másodszor, a Parkinson-kórban a motoros tünetek kontrollálására használt számos gyógyszernek vannak kognitív mellékhatásai, és a pontos prognosztika hiánya miatt a klinikus nehezen tudja, hogy mely betegeknél kell ezeket elkerülni. Harmadszor, nehéz megfelelően rétegezni a betegeket a demencia progressziójának megelőzését célzó terápiás vizsgálatokba való bevonás céljából. A legújabb erőfeszítések azt mutatták, hogy az életkort, az anoszmia és a REM alvászavar jelenlétét, a liquor amiloid-β szintjét és a kóros DAT-képalkotást kombináló modell jó pontossággal előre jelzi a kognitív károsodás előfordulását 2 év múlva de novo betegeknél (Schrag és mtsi., 2017). Egy könnyen hozzáférhető, nem invazív biomarker azonban üdvözlendő kiegészítés lenne. Továbbá, annak ellenére, hogy a kolinerg diszfunkció erőteljesen hozzájárul a kognitív hanyatlás patogeneziséhez a Parkinson-kórban (Candy és mtsai., 1983), a jelenlegi prediktív modellekből hiányzik egy ezt tükröző mérőszám. A Brain e számában Ray és munkatársai mindkét kérdéssel foglalkoznak, a kolinerg sejtmagok részletes sztereotaktikus feltérképezésének és az MRI morfometriának a kombinálásával, hogy kimutassák, hogy a Meynert-féle nucleus basalis (NBM) korai degenerációja de novo Parkinson-kóros betegekben a kognitív hanyatlás fokozott kockázatával jár akár 5 év alatt (Ray et al, 2017).

Az NBM egyike a több, túlnyomórészt kolinerg magnak, amelyek a bazális előagyban, a medialis szeptummal, valamint a Broca-féle diagonális sáv függőleges és vízszintes végtagjaival együtt helyezkednek el (Gratwicke és mtsai., 2013). Az NBM biztosítja az agykéreg kolinerg innervációjának fő forrását, és e struktúra degenerációját már régóta kapcsolatba hozzák a PDD, valamint az Alzheimer-kór patofiziológiájával (Candy et al., 1983; Gratwicke et al., 2013). Következésképpen az előagy bazális régiójának strukturális képalkotását a Parkinson-kórban a kognitív hanyatlás biomarkereként vizsgálták (Choi és mtsai., 2012). Az NBM anatómiájának pontos megrajzolásával kapcsolatos nehézségek az e régióban található zsúfolt magok között azonban korlátozták e megközelítés hasznosságát.

Ray és munkatársai a sztereotaktikus térképezés legújabb fejlesztéseit kombinálták a voxel-alapú morfometriával, hogy a bazális előagy struktúráinak sokkal részletesebb elemzését tegyék lehetővé, mint ami korábban lehetséges volt. Az eljárás során az MRI-agyfelvételekből az egyes magok szürkeanyag-térfogatát egy egészséges referenciaalanyból származó bazális előagy sztereotaktikus térképe alapján vonták ki. Ezután az egyes kolinerg sejtmagok térfogatszámítását végezték el az alany fejméretének figyelembevételével.

A szerzők a Parkinson-kór progressziós markerei kezdeményezés adatait használták – egy nagy, jól jellemzett de novo betegeket és kontrollcsoportokat tartalmazó kohorszvizsgálatot, amely a felvétel óta eltelt 5 évig tartó longitudinális képalkotó, klinikai és kognitív értékelési adatokat tartalmazott. Először 76 kontrollszemély MRI-felvételeire alkalmazták új módszertanukat, hogy normatív adatokat nyerjenek, majd 168 Parkinson-kóros beteg képalkotási alapadataira. A kontrolloktól származó normatív adatokat lineáris regressziós modellek létrehozására és validálására használták, hogy megjósolják az egyes kolinerg bazális előagyi magok térfogatát az egyes alanyok teljes intrakraniális térfogata és életkora alapján. Ezután ezeket a modelleket arra használták, hogy kiszámítsák a várható kolinerg magok térfogatát minden egyes beteg esetében, és ezeket összehasonlították a ténylegesen mért térfogatokkal. Azokat a betegeket, akiknél legalább egy kolinerg bazális előagyi mag térfogata legalább egy standard eltéréssel alacsonyabb volt a vártnál, úgy osztályozták, hogy a kiinduláskor bazális előagyi atrófiájuk volt, míg a többieket épnek minősítették.

Az elsődleges elemzés regressziós modellezéssel vizsgálta az egyes kolinerg magok kiindulási volumene és a MoCA (Montreal Cognitive Assessment, a globális kognitív képességek tesztje) pontszámának változása közötti kapcsolatot 2 év múlva, korrigálva a betegség időtartamát, az életkort, a nemet és a kiindulási MoCA pontszámot. Parkinson-kóros betegeknél az NBM atrófiája a kiindulási szinten – különösen a hátsó alszektor (Ch4p) atrófiája – szignifikáns előrejelzője volt a MoCA-pontszám csökkenésének, míg más kolinerg bazális előagyi magok atrófiája nem. Továbbá a Cox-féle arányos kockázati modellezés azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél az NBM atrófia volt a kiindulási szinten, 3,5-szer nagyobb volt az enyhe kognitív károsodás vagy demencia kialakulásának kockázata az 5 éves követés során, mint azoknál, akiknél nem volt. Ezek az eredmények potenciálisan azonosítják a Parkinson-kór kognitív hanyatlásának első in vivo kolinerg biomarkerét, amely széles körben elérhető 3 T MRI-vel is mérhető. Az NBM-atrófiával rendelkező betegek közül azonban csak néhányan fejlődtek úgy, hogy 5 év alatt teljesítették a Parkinson-kór diagnosztikai kritériumait, míg mások csak az enyhe kognitív károsodás kritériumainak feleltek meg. Tekintettel arra, hogy ez utóbbi állapot nem feltétlenül jelenti minden betegnél a demencia előzményét (Goldman és mtsai., 2014), további longitudinális nyomon követésre van szükség annak meghatározásához, hogy az NBM atrófia a kiindulási állapotot kizárólag az enyhe kognitív károsodás, vagy a későbbi PDD előrejelző biomarkerének tekinthetjük. Ennek fényében Ray és munkatársai nem állnak el attól, hogy kiszámítsák a kiindulási NBM-atrófia szenzitivitását, specificitását vagy pozitív prediktív értékét a Parkinson-kór jövőbeli kognitív károsodására vagy demenciájára vonatkozóan, és ez egyértelműen a jövőbeli munka egyik fókuszpontja lesz.”

Az eredmények megerősítik azt a régóta fennálló nézetet, hogy az NBM-re jellemző degeneráció kulcsfontosságú patofiziológiai esemény a Parkinson-kór kognitív hanyatlásának patogenezisében. Különösen érdekes, hogy a Ch4p, az NBM hátsó alszektorának atrófiája szignifikánsan előrejelzi a globális kognitív hanyatlást 2 év alatt, de 5 év alatt a mag egészének degenerációja az, ami a kognitív hanyatlással jár, nem pedig a Ch4p önmagában. Ez arra utal, hogy a Ch4p lehet az a hely, ahol a degeneratív folyamat elkezdődik, mielőtt továbbterjedne a mag többi részére. Ugyanezen módszertan alkalmazásával a szerzők korábban hasonló kapcsolatot találtak a Ch4p atrófia és a kognitív romlás között a korai Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél (Grothe et al., 2010), ami tovább erősíti azt az érvet, hogy az NBM degenerációja közös patofiziológiai szubsztrátum a két betegség között (Gratwicke et al.,

Végül Ray és munkatársai további regressziós modellezést végeztek, hogy megvizsgálják a kiindulási NBM-atrófia és a specifikus kognitív tesztek hanyatlása közötti kapcsolatot az 5 éves követés során, korrigálva a globális szürkeállomány térfogatát, az életkort, a nemet és a betegség időtartamát. Azt találták, hogy míg az összes beteg homogén módon romlott a számjegy szimbólum feladatban (a figyelem és a végrehajtó funkciók tesztje) a követési időszak alatt, azok a betegek, akiknél a kiinduláskor NBM-atrófia volt, a Hopkins verbális tanulási tesztben (az azonnali és késleltetett verbális felidézés és felismerés tesztje) és a szemantikus folyékonyságban (a korábban megtanult tényszerű információk, valamint a nyelvi információk tesztje) szignifikánsan gyorsabban romlottak, mint azok, akiknél nem volt ilyen. Korábban ebben a folyóiratban amellett érveltünk, hogy a Parkinson-kórban az NBM degenerációja nagyobb szerepet játszik a memória/szemiantikus feldolgozás hiányosságaiban, mint a végrehajtó funkció zavaraiban (Gratwicke és mtsai., 2015), és ezek az eredmények alátámasztják ezt az elméletet. Továbbá a szemantikai fluencia deficitjei a korai Parkinson-kórban a későbbi demencia jelentős prediktora (Williams-Gray és mtsai., 2009), ami megerősíti az NBM-atrófia és a Parkinson-kór progressziója közötti mechanisztikus kapcsolat bizonyítékait.

A tanulmány legfontosabb erőssége, hogy a szerzők a bazális előagy kolinerg struktúráit egy jól definiált sztereotaktikus térkép alapján határozták meg, amely pontosan körülírta az összes egyes magot, lehetővé téve a példátlan részletességű volumetrikus elemzést. A képalkotó paramétereken túl azonban hasznos lenne megfontolni, hogy további fenotípusos információk (pl. a remegés túlsúlya) vagy genotipizálás finomíthatná-e prediktív modelljüket. Korábbi munkák azt is kimutatták, hogy a Parkinson-kórban a kolinerg neurodegeneráció, a kognitív hanyatlás, a járási és egyensúlyi nehézségek romlása és a neuropszichiátriai tünetek, például a vizuális hallucinációk között szoros kapcsolat van (Fling és mtsai., 2013; Gratwicke és mtsai., 2015), és érdekes lenne megvizsgálni az NBM atrófia és e klinikai tünetek longitudinális értékelései közötti összefüggéseket ebben a kohorszban.

Hogyan segíthetnek tehát e vizsgálat eredményei a cikk elején azonosított kérdésekben? A személyre szabott orvoslás korszakában élünk, és a klinikai kezelésnek a lehető legnagyobb mértékben figyelembe kell vennie a prognosztikai adatokat: a normális NBM-térfogat kimutatása az alapszintű MRI-vizsgálaton hasznos lehet a Parkinson-kórban szenvedő beteg megnyugtatására, hogy alacsonyabb a kockázata a jövőbeli kognitív hanyatlásnak. Másrészt a korai NBM-atrófia észlelését érzékenyen kell kezelni a depresszió súlyosbodásának elkerülése érdekében, de proaktív módon kell alkalmazni, hogy további intézkedések váljanak indokolttá; például a kognitív mellékhatásokkal járó gyógyszerek elkerülése, az acetilkolinészteráz-gátlók korai alkalmazása és esetleg a kockázat alternatív szemlélete a betegség módosításával kapcsolatos vizsgálatok mérlegelésekor. Végül, a kutatás szempontjából a Parkinson-kórban szenvedő betegek korai NBM-atrófiájának felismerése segít a Parkinson-kór progressziójának megelőzését célzó klinikai vizsgálatokba való megfelelő rétegzésben.

Finanszírozás

T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.