Az emberek már Platónnál és Arisztotelésznél is úgy gondolták, hogy emlékeinknek fizikai valaminek kell lenniük, amelyek valahol az agyban tárolódnak. De csak a modern korban tudtunk meg sokat arról, hogy mi is ez a valami. Először is, a valaminek nevet adtak: emlékezeti engramm. Aztán, ahogy gyűltek az ismeretek arról, hogy mi történik a neuronokban és szinapszisaikban, amikor azok aktívvá válnak a tanulás és az emlékezés során, világossá vált, hogy a tanulási események, amelyekre emlékezni lehet, kémiai és fizikai változásokat okoznak a tanulási élményben részt vevő neuronok közötti kapcsolódási pontokban (szinapszisokban).
A részt vevő neuronok új dendritikus ágakat (úgynevezett tüskéket) növesztenek, és a tüskéken lévő szinapszisok megnőnek, és neurotranszmitter-rendszerük megerősödik. Ezek a változások alkotják az engrammot. Az ilyen engramot tartalmazó szinapszisok tanulás utáni reaktiválása az engramot létrehozó eredeti tanulás felidézését eredményezheti.
Az idegtudományok kezdeti időszakában a tudósok úgy vélték, hogy a tanulási tapasztalatok az agy bizonyos részeit az emlék tárolására rendelik vagy toborozzák. Egy kísérletező, Karl Lashley bizonyos feladatokat tanított meg laboratóriumi állatoknak, majd altatásban elpusztította a neokortex különböző részeit abban a reményben, hogy megtalálja, hol tárolódik az emlék. Nem talált semmilyen konkrét tárolási helyet. Azt viszont megállapította, hogy minél kiterjedtebbé tette az agykérgi sérüléseket, annál nagyobb valószínűséggel tudta törölni az emlékeket. Más szóval, úgy tűnt, hogy egy adott élmény emléke dekonstruálódik és feldarabolódik különböző régiókban.
Ezután jöttek E. Roy John kvantitatív EEG-vizsgálatai, amelyekben nyomon követte az agyi elektromos kiváltott válaszok helyét az agykéreg különböző részein a tanulási tapasztalatok során. Azt látta, hogy egy adott tanulási tapasztalat az agykéreg több részén is elektromos válaszokat vált ki, ami ismét az emlékezeti engramok dekonstrukciójára és eloszlására utal. Ez vezetett ahhoz a híres kijelentéséhez, hogy kijelentse: “Az emlékezet nem egy helyhez kötött dolog, hanem egy folyamat egy populációban”.
Hát, tudjuk, hogy ez egy kicsit túlzás. Létezik olyan dolog, hogy emlékezeti engramm, amely meghatározott helyeken tárolódik. Mindazonáltal létezik egy olyan elosztási folyamat, amelynek során az engram több helyen is létrejön, és az emlék felidézése során egyidejű és összehangolt aktivitásba hangszerelődik.”
A modern géntechnológia és a neuronfestés technológiája erőteljes új eszközöket biztosít az idegsejtek vizsgálatához, amelyek részt vesznek az idegi áramkörökben részt vevő engramok összekapcsolásában. Ma már mód van arra, hogy az engramokat a neuronegyüttesek szintjén leképezzük és manipuláljuk. Számos bizonyíték mutatja, hogy az engram neuronok szövettanilag láthatóak és különböző kísérleti megközelítésekkel értékelhetőek.
A tanulási tapasztalat által aktivált neuronokat feltáró szövettani festések például azt mutatják, hogy ezek a neuronok az adott tapasztalat emlékezeti előhívása során is aktívak. Másodszor, a funkcióvesztéses vizsgálatok azt mutatják, hogy az engram neuronok működésének károsodása egy tapasztalat után rontja a későbbi emlékezet-visszakeresést. Harmadszor, a vizsgálatok azt mutatják, hogy a memória előhívása kiváltható az engram neuronok optogenetikai stimulációjával természetes érzékszervi előhívási jelek hiányában.
A Susumu Tonegawa laboratóriumában dolgozó kutatók által alkalmazott alapvető megközelítés az volt, hogy megtanították az egereket arra, hogy ne menjenek be egy olyan kamrába, amelyben enyhe áramütést kapnak. Az e félelmi kondicionálás által aktivált neuronok a tanulás után különböző időpontokban feláldozott egerek agyi szeleteinek immunhisztológiai festésében fluoreszkáló memória engramot mutatnak, amely az amygdala (amely a félelmi információt dolgozza fel), a hippokampusz (amely a rövid távú emlékezetet hosszabb távú emlékezetté alakítja) és a neokortex több régiójában (amely a hosszú távú emlékezetet fokozott szinaptikus képesség formájában tárolja) kiválasztott neuronjaiban található. E sejtek egy része még napokkal később is fluoreszkál, ami azt jelzi, hogy az engram neuronok egy olyan együttesének részévé váltak, amely viszonylag tartósan reprezentálja az eredeti tanult élményt.
Más egereket genetikailag úgy alakítottak át, hogy az engram sejtek fluoreszkáljanak és aktiválódjanak, amikor a neokortex különböző régióiba sebészileg beültetett mikroszálas optikai kábeleken keresztül bejuttatott fénynek vannak kitéve. Az engram sejtek ilyen fénystimulációja megerősítette engram státuszukat, mivel a fénystimuláció önmagában kiváltotta a korábban megtanult viselkedést (helyben fagyasztás, ahelyett, hogy belépett volna a sokkoló kamrába). Az egyik legfontosabb megállapítás az volt, hogy a prefrontális kéreg engram neuronjai nem sokkal a tanulás után “némák” voltak – a műtéti úton beültetett optikai szálakon keresztül bejuttatott fénnyel mesterségesen aktiválva képesek voltak fagyasztási viselkedést kezdeményezni, de természetes emlékfelidézés során nem tüzelnek. Más szóval, az emlékezeti engram mindhárom helyen (amygdala, hippokampusz és neokortex) azonnal kialakult, de a neokortexben lévő engramsejteknek idővel érniük kellett ahhoz, hogy teljesen működőképessé váljanak.
A következő két hétben a neokortexben lévő engramsejtek fokozatosan érettek, ami anatómiai és fiziológiai aktivitásuk változásaiban tükröződött. Ugyanezen időszak végére a hippokampusz engramsejtjei elnémultak, és már nem használták őket a természetes emlékezéshez. Ekkor az egerek már képesek voltak természetes módon, a neokortikális sejtek száloptikás fénnyel történő aktiválása nélkül is felidézni az eseményt. Az emlék nyomai azonban megmaradtak a hippokampuszban, mert ezeknek a hippokampusz-neuronoknak a fény általi újraaktiválása arra késztette az állatokat, hogy lefagyjanak.
A korábbi uralkodó nézet az volt, hogy a tanulási tapasztalatokat átmenetileg a hippokampusz áramkörei tárolják, majd később végleges tárolásra kiviszik az agy más részeibe. Mind a múltban, mind napjainkban minden bizonyíték arra utal, hogy a hippokampusz kulcsfontosságú a motoros tanulással nem járó élmények tartós emlékezetének kialakításában, de a mechanizmusok bizonytalanok voltak. Az idegtudósok tudták, hogy a hosszú távú emlékek a hippokampuszon kívül tárolódnak, mivel a hippokampusz károsodásában szenvedő emberek elveszíthetik az új hosszú távú emlékek kialakításának képességét, de a régi emlékek felidézésére még képesek.
Most, az új kutatás azt sugallja, hogy az emlékezeti engramok nem a hippokampuszból kerülnek a neokortexbe, hanem mindkét helyen jelen vannak a tanulás kezdetén. A neokortexben lévő memória engramnak csak érlelésre van szüksége ahhoz, hogy az emlék tartósabbá váljon. Sőt, a hippokampusz nem tud, és nem is kell, hogy hosszú távú engrammokat tároljon.
Noha ez egy újfajta gondolkodásmód arról a mechanizmusról, ahogyan az ideiglenes emlékek hosszabb távúvá szilárdulnak, a konszolidáció hagyományos elképzelése továbbra is megerősítést nyer. Vagyis az emlékezeti engramnak idővel érnie kell az engramsejtek biokémiai és anatómiai változásai formájában. Nyilvánvaló, hogy egy ilyen érési folyamat megszakadna, ha ugyanezeket az engram sejteket más tanulási célok szolgálatába állítanák, mielőtt befejeznék érésüket mint specifikus emlékezeti engram. Ez segít megmagyarázni azt is, hogy a későbbi próbák miért segítenek abban, hogy az emlékek tovább tartsanak, mert minden egyes próba újra bekapcsolja az engram neuronokat ugyanabba a fajta tevékenységbe, amelyet a tanulás során végeztek, így erősítve a megfelelő szinapszisokat.
Amint az emlékek kialakultak a félelemmel kondicionált egerekben, az amygdala engram sejtjei a kísérlet során változatlanok maradtak. Ezek a sejtek, amelyek szükségesek a konkrét emlékekhez – jelen esetben a sokkoló kamrába való belépéstől való félelemhez – kapcsolódó érzelmek előhívásához, mind a hippokampuszban, mind a prefrontális kéregben lévő engram sejtekkel kommunikálnak.
Nem tudjuk, mi történik a hippokampuszban lévő memória-specifikus engram sejtekkel. Talán ahogy fokozatosan elveszítik engram státuszukat, újfajta tanulási tapasztalatok feldolgozására válnak alkalmassá. Talán az engram egyes nyomai a hippokampuszban maradnak, és reaktiválhatók, ha nagyon releváns inputok érkeznek, ahogyan ez erős emlékezeti jelek esetén előfordulhat. A lényeg talán az, hogy az engramsejtek jelölésére szolgáló új technikák új utakat nyitnak az emlékezeti mechanizmusok régóta elhanyagolt aspektusának, a memória-visszakeresésnek a tanulmányozásához.
Az ilyen jellegű kutatások másik potenciálisan fontos eredménye, hogy az emlékezeti engramok károsodhatnak, de még mindig létezhetnek olyan formában, amely természetes úton nem hívható elő. Az a tény, hogy az ilyen “csendes” engrammok közvetlen optogenetikai stimulációval előhívhatók, azt jelzi, hogy a felidézés sikertelensége nem feltétlenül jelenti azt, hogy az emlék elveszett. A probléma talán abban rejlik, hogy a természetes emlékezeti jelek nem megfelelőek az emlékek előhívásának kiváltására.
Az ajtó mostantól nyitva áll olyan kísérletek előtt is, amelyek elősegíthetik az engram neuronok érésének megértését a neokortexben. Eddig annyit tudtunk, hogy az éréshez a hippokampuszban lévő engram sejtekkel való kezdeti kommunikációra van szükség. A hippokampusz és a frontális kéreg közötti kapcsolatok megzavarása megakadályozza a neokortikális engramsejtek érését.