Európai karrier
Fermi 1924-ben hazatért Olaszországba, ahol a Firenzei Egyetemen a matematikai fizika előadója lett. Korai kutatásai az általános relativitáselmélet, a statisztikus mechanika és a kvantummechanika területén folytak. A gázdegenerációra (váratlan jelenségek megjelenésére) már ismertek példák, és néhány esetet a Bose-Einstein-statisztikával magyarázott, amely a bozonként ismert szubatomi részecskék viselkedését írja le. 1926 és 1927 között Fermi és az angol fizikus, P. A. M. Dirac egymástól függetlenül új, ma Fermi-Dirac-statisztika néven ismert statisztikát dolgozott ki a Pauli-féle kizárási elvnek engedelmeskedő szubatomi részecskék kezelésére; ezeket a részecskéket, amelyek közé tartoznak az elektronok, protonok, neutronok (amelyeket még nem fedeztek fel) és más, félig egész spinű részecskék, ma fermionoknak nevezzük. Ez kivételes jelentőségű hozzájárulás volt az atom- és atomfizikához, különösen abban az időszakban, amikor a kvantummechanikát először alkalmazták.
Ez a korszakalkotó munka 1926-ban meghívást hozott Ferminek, hogy a Római Egyetem rendes professzora legyen. Röviddel azután, hogy Fermi 1927-ben elfoglalta új állását, Franco Rasetti, egy pisai barátja és egy másik kiváló kísérletező csatlakozott Fermihez Rómában, és elkezdtek egy csoport tehetséges diákot gyűjteni maguk köré. Ezek közé tartozott Emilio Segrè, Ettore Majorana, Edoardo Amaldi és Bruno Pontecorvo, akik mindannyian kiemelkedő karriert futottak be. A karizmatikus, energikus és tévedhetetlennek tűnő Fermi egyértelműen a vezető volt – olyannyira, hogy kollégái “pápának” nevezték.”
Fermit 1929-ben, az elméleti fizika első olasz professzoraként és az európai tudomány feltörekvő csillagaként Benito Mussolini olasz miniszterelnök az új Accademia d’Italia tagjává nevezte ki, ami jelentős fizetéssel (sokkal nagyobbal, mint bármelyik átlagos egyetemi állás), egyenruhával és címmel (“Excellenciás”) járt.
Az 1920-as évek végén a kvantummechanika az atomfizika egyik problémáját a másik után oldotta meg. Fermi azonban a legtöbbeknél korábban felismerte, hogy a terület kezd kimerülni, és tudatosan átállt a kezdetlegesen fejlettebb atomfizika területére. A radioaktivitást ekkorra már majdnem két évtizede nukleáris jelenségként ismerték fel, de még mindig akadtak rejtélyek. A béta-bomlás, vagyis a negatív elektron magból való kilökődése során úgy tűnt, hogy az energia és az impulzus nem marad meg. Fermi felhasználta a neutrínót, egy szinte kimutathatatlan részecskét, amelyet néhány évvel korábban az osztrák származású fizikus, Wolfgang Pauli tételezett fel, hogy kialakítsa a béta-bomlás elméletét, amelyben az egyensúly helyreállt. Ez vezetett annak felismeréséhez, hogy a béta-bomlás a gyenge erő egyik megnyilvánulása, amely a négy ismert egyetemes erő egyike (a többi a gravitáció, az elektromágnesesség és az erős erő).
1933-ban Frédéric és Irène Joliot-Curie francia házaspár felfedezte az alfa-részecskék (héliummagok) által okozott mesterséges radioaktivitást. Fermi gyorsan rájött, hogy az egy évvel korábban James Chadwick angol fizikus által felfedezett semleges neutron még jobb lövedék lenne, amellyel töltött atommagokat lehetne bombázni, hogy ilyen reakciókat indítsanak el. Fermi kollégáival több mint 60 elemet vetett alá neutronbombázásnak, Geiger-Müller-számlálót használt a kibocsátások kimutatására, és kémiai elemzéseket végzett a keletkező új radioaktív izotópok meghatározására. Eközben véletlenül rájöttek, hogy a sebességükben lelassított neutronok gyakran hatékonyabbak. Az urán vizsgálata során többféle aktivitást is megfigyeltek, de nem tudták értelmezni, hogy mi történt. Egyes tudósok úgy gondolták, hogy transzurán elemeket állítottak elő, vagyis az uránnál magasabb, 92-es atomszámú elemeket. A kérdés csak 1938-ban oldódott meg, amikor Otto Hahn és Fritz Strassmann német kémikusok kísérletileg, Lise Meitner és Otto Frisch osztrák fizikusok pedig elméletileg tisztázták a zűrzavart, amikor kiderült, hogy az urán hasadt, és a több észlelt radioaktivitás a hasadási töredékekből származott.
Fermit kevéssé érdekelte a politika, mégis egyre kevésbé tetszett neki hazája fasiszta politikája. Amikor Olaszország átvette szövetségese, a náci Németország antiszemita politikáját, válságba került, mert Fermi felesége, Laura zsidó volt. Az 1938-as fizikai Nobel-díj odaítélése szerencsés módon ürügyet szolgáltatott a családnak arra, hogy külföldre utazzon, és a díjjal járó pénz segített nekik letelepedni az Egyesült Államokban.