A sorozat korábbi cikkeinek információi felhasználhatók az adagolási sémák kialakításához.
1. Intravénás infúzió és intermittáló intravénás bólusadagolás
A folyamatos intravénás infúzió és az intermittáló intravénás bólusadagolás az olyan gyógyszerek, mint a gentamicin, a lignocain és a teofillin adagolásának gyakori módja. Az 1. ábra az intravénásan adott teofillin plazmakoncentrációjának időbeli alakulását szemlélteti. Folyamatos infúzióként adva a gyógyszer felhalmozódik egy olyan állandósult koncentrációig (Css), amelyet csak az adagolási sebesség és a clearance (CL) határoz meg (lásd 1. cikk “Clearance” Aust Prescr 1988;11:12-3). A kívánt koncentráció eléréséhez szükséges fenntartó
adagolási sebesség kiszámítható, ha ismert a clearance.
1. egyenlet
Vágyott koncentráció (Css) = fenntartó adagolási sebesség / CL
A stabil állapot eléréséhez szükséges időt a felezési idő határozza meg (3-5 felezési idő, lásd 3. cikk “Felezési idő” Aust Prescr 1988; 11:57-9). Ha intermittáló bolusadagokat adunk minden felezési időnként (ebben az esetben a teofillin esetében 8 óra), az első adag fele az első adagolási intervallum alatt eliminálódik. Ezért a második adag után 1,5 adag van a szervezetben, és ennek a mennyiségnek a fele eliminálódik a harmadik adag előtt. A gyógyszer a folyamatos adagolással tovább halmozódik, amíg a szervezetben nem lesz az adag kétszerese, és ekkor minden adagolási intervallumban egy adagnak megfelelő mennyiség eliminálódik (felezési idő). A plazmakoncentráció ekkor állandósult állapotba kerül (a beadás sebessége megegyezik a kiürülés sebességével, ahol minden adagolási intervallumban egy adag van). Állandósult állapotban, a felezési idővel megegyező adagolási intervallummal:
- a plazmakoncentráció az adagolási intervallum alatt kétszeresen ingadozik
- a gyógyszer mennyisége a szervezetben röviddel az egyes adagok után a fenntartó adag kétszeresének felel meg
- az adagolási intervallumra átlagolt állandósult állapotú plazmakoncentráció megegyezik az azonos adagolási sebességű folyamatos infúzió állandósult állapotú plazmakoncentrációjával (lásd az 1. ábrát).
2. Betöltő dózis alkalmazása
Az intravénás infúzió előtti betöltő dózis hatását a 2. cikkben (“Az eloszlási térfogat” Aust Prescr 1988;11:36-7) tárgyaltuk. A kívánt koncentráció eléréséhez szükséges betöltő dózist a megoszlási térfogat (VD) határozza meg.
2. egyenlet
Betöltő dózis = kívánt koncentráció x VD
1. ábra
Egy gyógyszer, például a teofillin intravénás infúziója vagy szakaszos adagolása.
(a) Folyamatos intravénás infúzió 37,5 mg/óra adagolási sebességgel
(b) Intermittáló bólusadagolás 300 mg 8 óránként (az adagolási sebesség (adag/adagolási intervallum) 37,5 mg/óra)
(c) Mint (b), de 600 mg betöltő adaggal, ami a fenntartó adag kétszerese
A szimulációkban használt paraméterek a következők voltak: CL = 2,6 L/óra, VD = 30 L, t1/2 = 8 óra. Állandósult állapotban az átlagos plazmakoncentráció az adagolási intervallum alatt ugyanaz
mint a folyamatos infúzió során (ebben az esetben 14,4 mg/L). A teofillin terápiás tartománya 10-20 mg/L (55-110 mmol/L).
Ha a betöltő adaggal olyan plazma hatóanyag-koncentrációt érünk el, amely megegyezik a fenntartó infúzió steady state koncentrációjával (lásd az 1. egyenletet), a steady state azonnal elérhető és fenntartható. Ha a betöltő dózis túl- vagy alulhaladja az állandósult állapotú koncentrációt, akkor is 3-5 felezési időre van szükség a Css eléréséhez (lásd 2. cikk), de a kezdeti koncentráció közelebb lesz az esetleges állandósult állapotú koncentrációhoz.
Az 1. ábra mutatja, hogy ha az adagolási időköz megegyezik a gyógyszer felezési idejével, akkor a fenntartó dózis kétszeresének megfelelő betöltő dózis azonnal eléri az állandósult állapotot. A betöltő adag fele (egy fenntartó adag) az első adagolási intervallumban (egy felezési idő) eliminálódik, majd helyébe az első fenntartó adag lép, és így tovább.
A boluszos betöltő adag alkalmazása néha problémákat okozhat, ha a kezdeti magas plazma hatóanyag-koncentráció miatt mellékhatások lépnek fel, mielőtt az újraeloszlás bekövetkezik. Ez a helyzet például a lignocain esetében, ahol CNS-toxicitás lép fel, ha túl nagy betöltő dózist adnak túl gyorsan. Ebben a helyzetben töltőinfúzió vagy töltőinfúzió-sorozat alkalmazható, hogy az újraelosztás a töltőadag beadása közben megtörténhessen. (A lignocain esetében gyakori séma az 1 mg/kg kezdeti intravénás adag adása, amelyet szükség szerint 8-10 percenként legfeljebb 3 további 0,5 mg/kg-os bolusinjekció követ, majd 2 mg/perc fenntartó infúzió.)
Egy másik példa a digoxin, ahol gyakori, hogy a betöltő adagot 3 részre osztva, 8 órás időközönként adják. A digoxin lassan oszlik el a hatás helyére, így az adag teljes hatása csak körülbelül 6 óra múlva jelentkezik (lásd a 2. cikket). A töltőadag részekben történő adása lehetővé teszi, hogy az egyes adagok teljes hatása megfigyelhető legyen a következő adag adása előtt, így elkerülhető az esetleges toxicitás.
3. Az adagolási intervallum változtatásának hatásai
Ezidáig a gyógyszer felezési idejével megegyező adagolási intervallumot vettünk figyelembe. A 2. ábra 6 órás, 24 órás és 96 órás felezési idejű (a 24 órás adagolási intervallum 0,25, 1 és 4-szerese) gyógyszerek napi egyszeri intravénás bolus adagolása esetén a plazmakoncentráció időprofilját mutatja. A 6 órás felezési idejű (a teofillinre jellemző) gyógyszer esetében a koncentráció röviddel az első adag után gyakorlatilag állandósult állapotban van, de az adagolási intervallum alatt nagy ingadozás (94%) tapasztalható ((Cmax – Cmin) osztva Cmax-szal = 0,94). A 24 órás felezési idővel rendelkező (az amitriptilinre jellemző) gyógyszernek 3-5 felezési időre van szüksége az állandósult állapot eléréséhez, és az adagolási intervallumon belüli ingadozás 0,5. A 96 órás felezési idejű
gyógyszer (jellemző a fenobarbitonra) esetében 12-20 nap (3-5 felezési idő) szükséges az állandósult állapot eléréséhez, és napi egyszeri adagolással (4 adag felezési időnként) az adagolási intervallumon belüli ingadozás mértéke kicsi ((Cmax – Cmin) osztva
Cmax = 0,16).
A kb. 8-24 órás felezési idejű gyógyszerek esetében a körülbelül egy felezési időnek megfelelő adagolási intervallum lehetővé teszi a napi egyszeri, kétszeri vagy háromszori adagolást. A rövidebb felezési idejű gyógyszerek gyakoribb adagolása általában nem kivitelezhető. Ha egy ilyen gyógyszer nagy terápiás indexszel rendelkezik, így az adagolási időközön belüli nagyfokú ingadozás nem eredményez toxicitást a magas csúcskoncentrációk miatt (pl. számos antibiotikum és béta-blokkoló gyógyszer), akkor a felezési időnél hosszabb időközönként is adható. Például a 2A. ábrán látható plazmakoncentráció-időprofil hasonló a gentamicinéhoz, ha az intravénás adagokat 8 óránként adjuk (a felezési idő 1-2 óra).
Ábr. 2
Plazmakoncentráció-időprofilok 6, 24 vagy 96 órás felezési idejű gyógyszerek napi egyszeri adagolásához
(A) A felezési idő 6 óra (pl. teofillin)
(B) A felezési idő 24 óra (pl. amitriptilin)
(C) A felezési idő 96 óra (pl. fenobarbiton)
A magyarázatot lásd a szövegben.
Ezzel szemben, ha a gyógyszer terápiás indexe alacsony, és a plazmakoncentrációt szűk terápiás tartományban kell tartani (pl. teofillin, amelynek terápiás tartománya 10-20 mg/l (55-110 mmol/l)), akkor retard formulát kell alkalmazni.
Ha a gyógyszer felezési ideje nagyon hosszú (pl. fenobarbiton, amelynek felezési ideje 4 nap), a napi egyszeri adagolás még mindig megfelelő és kényelmes lehet. Az adagolási intervallum alatti ingadozás kicsi lesz, de nem szabad elfelejteni, hogy a steady state eléréséhez még mindig 3-5 felezési időre (ebben a példában 12-20 napra) van szükség. Lehetne terheléses adagot alkalmazni, de ez nem biztos, hogy megvalósítható, ha a mellékhatásokkal szembeni tolerancia kialakul, ahogy a gyógyszer fokozatosan felhalmozódik az állandósult állapotig. Például a 2. egyenlet alapján a fenobarbitonnak a 30 mg/L plazmakoncentráció eléréséhez (a görcsoldó hatás terápiás tartományának közepén) szükséges betöltő dózisa körülbelül 1,5 g lenne – ez egy nem toleráns egyén számára halálos dózis
(betöltő dózis = C x VD = 30 mg/L x 50 L).
3. ábra
A felszívódási sebesség és a biológiai hozzáférhetőség hatása a plazmakoncentráció időprofiljára. A példa a teofillinre jellemző gyermekeknél, akik gyorsabban metabolizálják a gyógyszert, mint a felnőttek. Figyeljük meg a retardált hatóanyag-leadású készítmény hatását, amely csökkenti az adagolási intervallum alatti ingadozás mértékét, és lehetővé teszi a 12 órás adagolást egy rövid felezési idejű és szűk terápiás indexű (terápiás tartomány 10-20 mg/l (55-110 mmol/l)) gyógyszer esetében. A ka a felszívódási sebességállandó (a felszívódás sebességének mérőszáma, ugyanúgy, ahogy az eliminációs sebességállandó az elimináció sebességének mérőszáma).
A szimulációkban használt paraméterek a következők voltak:
adagolási sebesség = 13 mg/kg/12 óra (1,08 mg/kg/óra),
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 óra, CL = 0,086 L/óra/kg,
F = 1
(a) azonnali felszívódás (intravénás bolus adagolás)
(b) ka = 1,5/óra, hasonlóan a gyorsan felszívódó orális készítményhez
(c) ka = 0,15/óra, hasonlóan a retard formulához
(d) mint (c), kivéve, hogy a biológiai hasznosulás (F) =0.5
A 3. egyenletből:
az (a), (b) és (c) esetében a Css 12,6 mg/L és
a (d) esetében a Css 6,3 mg/L a csökkent biológiai hasznosulás miatt 
4. Orális adagolás
Az intermittáló intravénás adagolásra vonatkozó elvek az orális adagolásra is vonatkoznak, két különbséggel (Ábra.
- Az orális adagok lassabb felszívódása “kisimítja” a plazmakoncentráció profilját, így az adagolási intervallumon belüli ingadozás kisebb, mint az intravénás bolus adagolásnál. Ez a kiegyenlítő hatás a tartós felszabadulású készítményeknél (lásd a 3. cikket és a 3. ábrát) eltúlzott, ami lehetővé teszi a rövid felezési idejű gyógyszerek ritkább adagolását.
- a szisztémás keringésbe jutó dózist a biológiai hozzáférhetőség befolyásolja, így állandósult állapotban
3. egyenlet
Vágyott koncentráció (Css) = F x orális adagolási sebesség / CL
ahol F a biológiai hozzáférhetőség (vö. az 1. egyenlettel és lásd 5. cikk “Bioavailability and first pass clearance” Aust Prescr 1991;14:14-6). Az azonos Css eléréséhez szükséges orális és intravénás dózisok közötti összefüggés (az 1. és 3. egyenletet kombinálva) a következő
4. egyenlet
Orális dózis = intravénás dózis / F
A teofillin orális biológiai hozzáférhetősége például közel teljes (F = 1), így az orális és intravénás dózisok körülbelül azonosak. A morfium orális biohasznosulása a kiterjedt első passzív metabolizmus miatt körülbelül 0,2, így a hasonló plazmakoncentrációk és klinikai hatások eléréséhez az orális dózisteljesítménynek körülbelül az intravénás dózisteljesítmény ötszörösének kell lennie (intravénás dózisteljesítmény/0,2).
Az egyéb alkalmazási módokat és speciális adagolási formákat is figyelembe kell venni. Az intramuszkuláris vagy szubkután úton történő parenterális adagolás az orális adagoláshoz hasonló felszívódási profilokat eredményez. Az intramuszkuláris helyekről történő felszívódás egyes gyógyszerek, például a fenitoin és a diazepám esetében nagyon lassú lehet, és rendszertelen lehet, ha a szöveti véráramlás zavart szenved, mint például sokk esetén. Az intramuszkuláris depot injekcióból történő, lassú (de néha változó) felszívódást biztosító, intramuszkuláris depot injekcióból hetek és hónapok alatt felszabaduló parenterális formulákat használnak például antipszichotikus gyógyszerek esetében, amelyek lehetővé teszik a ritka adagolást és biztosítják a compliance-t.
A gyógyszerek, például a gliceril-trinitrát vagy az ösztrogének perkután beadásakor elkerülhető az első áthaladásos anyagcsere, és lassú felszívódási sebességet biztosítanak, amelyet a bőrön keresztül történő átvitel sebessége vagy a tapasz formulájának felszabadulási sebessége tesz lehetővé.
5. Összefoglalás
Az intravénás betöltő dózist az eloszlási térfogat határozza meg:
Betöltő dózis = kívánt koncentráció x VD
A szájon át adott fenntartó dózis mértékét a clearance és a biológiai hozzáférhetőség, valamint a kívánt állandósult plazmakoncentráció határozza meg:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval