Hemoglobintermelés
A 116-7. ábrán láthatóak a különböző hemoglobinok termelésének fejlődési változásai. A többi lánc kialakulásának kezdete előtt a párosítatlan globinláncok tetramereket alkothatnak, ami az ε4 jelenlétét eredményezi.120 Szinte azonnal ezután kezdődik az α- és ζ-láncok termelődése, és kialakulnak a Gower 1 (ζ2-ε2), a Gower 2 (α2-ε2) és a Portland I (ζ2-γ2) hemoglobinok.121 A terhesség 5-6. hetére a Gower 1 és Gower 2 hemoglobinok a teljes hemoglobin 42%-át, illetve 24%-át teszik ki, a fennmaradó részt pedig a magzati hemoglobin (α2-γ2) alkotja. A 14-16. hétre az F hemoglobin az összes hemoglobin 50%-át teszi ki, a 20. hétre pedig a hemoglobin több mint 90%-át.122,123 Kis mennyiségű A hemoglobin (α2-β2) található a 6-8. terhességi héttől kezdve. A terhesség 12. és 20. hete között bekövetkező β-lánc termelésének növekedése magyarázza a terhesség első trimeszterének végén található A hemoglobin mennyiségének hirtelen emelkedését. A γ-láncok (γ4, vagy Barts hemoglobin) és a β-láncok (β4, vagy H hemoglobin) tetramerjei olyan állapotokban találhatók, amelyekben az α-lánc szintézise károsodott vagy hiányzik, mint például az α-talasszémia szindrómák.
A magzati hemoglobin immunológiailag és biokémiailag könnyen megkülönböztethető a felnőtt hemoglobintól. A magzati hemoglobin legjelentősebb élettani jellemzője a 2,3-difoszfoglogliceráttal (2,3-DPG) való csökkent kölcsönhatás. A 2,3-DPG a β-láncok közötti üregben kötődik a dezoxi-hemoglobinhoz, és stabilizálja a hemoglobin dezoxi formáját, ami csökkent hemoglobin-oxigén affinitást eredményez. A 2,3-DPG kevésbé hatékonyan kötődik a γ-globin láncokhoz, a nem-α lánc eltérő aminosav-szekvenciája miatt. Következésképpen a 2,3-DPG nem csökkenti annyira a hemoglobin F oxigén-affinitását, mint a hemoglobin A-ét.
A magzati és a felnőtt hemoglobin között egyéb fizikai tulajdonságbeli különbségek is vannak. A hemoglobin F jobban oldódik erős foszfátpufferekben, mint a hemoglobin A.101 A hemoglobin F könnyebben oxidálódik methemoglobinná, mint a hemoglobin A, és a 2,3-DPG-hez való kötődésben mutatkozó különbségek következtében jelentősen nagyobb az oxigén-affinitása, mint a felnőtt hemoglobinnak. A magzati hemoglobin ellenáll a savas elúciónak, ami lehetővé teszi a magzati hemoglobint tartalmazó sejtek megkülönböztetését a hemoglobin A-t tartalmazó sejtektől.101
A magzati és újszülött vérben lévő összes γ lánc 70-80%-a Gγ láncokból áll. Ez a frakció 5 hónapos korra körülbelül 40%-ra csökken. A Gγ-láncok termelésének ez a magzati korban tapasztalt egyedi különbsége segít megkülönböztetni a magzati vérképzést a későbbi életkorban tapasztalt vérképzéstől. Stressz hatására az idősebb csecsemő és a felnőtt visszatér a magzati hemoglobin szerkezetének ehhez az intrauterin formájához. Ez gyakran előfordul leukémiás állapotokban gyermekeknél és felnőtteknél, valamint más állapotokban is.124,125 A hemoglobin F hemoglobin A-ra való átváltásának késleltetését észlelték az anyai hipoxia körülményei között,126 a terhességi korukhoz képest kicsi csecsemőknél,127 és a cukorbeteg anyák csecsemőinél.128,129 A magzati hemoglobin emelkedett szintjének védő hatása lehet egyes betegségállapotokban, és sok kutatás irányult a magzati és a felnőtt hemoglobin közötti átmenet azonosítására, hogy “bekapcsolják” a γ-globin génexpressziót és növeljék a magzati hemoglobin termelést.130 A hemoglobin F termelésében érintett szabályozók közé tartozik a B-sejtes limfóma/leukémia 11A, a myeloblastosis protoonkogén fehérje és a Krüppel-szerű faktor 1-es. Emellett a 15a és 16-1 mikroRNS-ek is szerepet játszanak a génszabályozásban.
A magzati hemoglobintermelés és a magzati és felnőtt hemoglobinok intercelluláris eloszlásának szülés utáni csökkenését az élet első hónapjaiban széles körben vizsgálták. Közvetlenül a születés után rövid ideig emelkedik a hemoglobin F koncentrációja, amit folyamatos csökkenés követ (116-8. ábra). A hemoglobin F sejtek közötti eloszlásának vizsgálata a viszonylag érzéketlen savas eluációs technikával azt mutatta, hogy az élet első néhány hónapjában a hemoglobin F eloszlása meglehetősen heterogén. A 3 hónapos korban a hemoglobin F eloszlása bimodálissá válik, savrezisztens hemoglobin F-et tartalmazó sejtpopulációkkal és felnőtt “szellem”-sejtek populációival. Ezek a megfigyelések azt sugallták, hogy a magzati hemoglobint tartalmazó sejteket a korai posztnatális időszakban felnőtt hemoglobint tartalmazó sejtpopuláció váltja fel.
A vörösvértestek termelődésének ütemében közvetlenül a születés előtt és a születést követő első néhány hónapban jelentős változások következnek be. Testsúlyra vetítve a terhesség utolsó hónapjaiban a vörösvértest-termelés jelentősen nagyobb a felnőttkori termeléshez képest. Közvetlenül a születés után az erythropoiesis jelentősen csökken, feltehetően a méhen kívüli környezethez való alkalmazkodásként, és a vörösvértest-termelés az élet első néhány hetében alacsony szinten zajlik. A globinlánc-szintetikus vizsgálatokból egyértelmű, hogy az újszülöttkori csökkent eritropoézis időszakában a γ-lánc szintézise folyamatosan és lineárisan csökken. A keringésben megjelenő újonnan szintetizált vörösvértestek, amikor az eritropoézis újraindul, túlnyomórészt felnőtt hemoglobint tartalmaznak. Ezek a megfigyelések magyarázhatják a magzati hemoglobin arányának rövid platóját (de nem az abszolút szinteket) a születés után, és a túlnyomórészt felnőtt hemoglobint tartalmazó sejtek megjelenését az élet második és harmadik hónapjában. Ezek az eredmények, valamint a magzati és a felnőtt hemoglobin sejtek közötti eloszlásának érzékeny immunológiai módszerekkel végzett elemzései azt sugallják, bár nem bizonyítják, hogy a magzati és a felnőtt hemoglobintermelés közötti átmenet ugyanabban az eritrocitapopulációban történik. Ez a következtetés összhangban van az újszülöttkori vérből tenyésztett vörösvérsejt-kolóniák magzati és β-lánc-termelésének mintázatával is.131
A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fejlődés különböző szakaszaiban termelődő globinláncok típusa nincs szoros összefüggésben az eritropoézis helyével. Úgy tűnik, hogy a ζ és ε láncok mind a primitív, mind a definitív sejtvonalakban szintetizálódnak. Ezenkívül a magzati fejlődés későbbi szakaszaiban a májban és a csontvelőben szinkronban történik a γ-láncról a β-láncra való átállás. A γ-láncról a β-lánc szintézisre való átmenet leginkább a fogantatás utáni életkorhoz, és nem a kronológiai életkorhoz kapcsolódik.124 Így a koraszülöttek 40 hetes terhességig továbbra is viszonylag nagy mennyiségű γ-láncot (és magzati hemoglobint) szintetizálnak.