Második generációs NS3-4A proteáz gátló és első generációs nukleozid polimeráz gátló a krónikus hepatitis C-ben: A HCV 1-es genotípusának második generációs proteázgátlóját, a szimeprevirt 2013 novemberében, a pangenotípusú nukleozid-polimerázgátlót, a sofosbuvirt pedig nem sokkal később, 2013 decemberében engedélyezték.
A HCV 1-es genotípusa (1b > 1a) ellen antivirális hatású szimeprevir (SMV) az első generációs proteázgátlókhoz képest jobb farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, ezért naponta egyszer szedhető. Az első generációs proteázgátlókhoz hasonlóan az SMV-t is PEG IFN/RBV-vel együtt kell szedni, és étkezés közben kell bevenni. A HCV 1a genotípusú betegek körülbelül egyharmada rendelkezik egy NS3 polimorfizmussal, a Q80K-val, amely refrakterré teszi őket az SMV vírusellenes hatásával szemben; ha SMV-terápiát fontolgatnak, tanácsos Q80K-tesztet végezni, és ha az pozitív, az SMV alkalmazásától el kell térni.
Két III. fázisú klinikai vizsgálatban krónikus hepatitis C-ben szenvedő, kezelésre nem hajlamos alanyok körében (QUEST-1 és QUEST 2) az SMV napi 150 mg és PEG IFN/RBV 12 héten keresztül, majd további 12 hét PEG IFN/RBV követte, 80%-ban SVR-t eredményezett (szemben a PEG IFN/RBV-vel kezelt kontrollszemélyek 50%-ával). Az 1a genotípusú és Q80K variánsú alanyoknál az SMV hármas gyógyszeres terápia nem volt hatékonyabb, mint a PEG IFN/RBV, és az SMV-alapú hármas gyógyszeres terápia hatékonysága 58%-ra csökkent a cirrózisban szenvedő alanyoknál. A III. fázisú vizsgálatokban szerepelt a válaszadásvezérelt terápia (ha a HCV RNS < 25 IU/ml a 4. héten és nem kimutatható a 12. héten, a kezelés a 24. héten befejeződhetett; ha ezek a mérföldkövek nem teljesültek , a kezelést 48 hétre hosszabbították meg); azonban a vizsgálati alanyok azon 8%-ában, akik nem teljesítették a válaszadásvezérelt terápia mérföldköveit a rövidített terápia esetében, csak 25%-ban következett be SVR. Ezért a válaszadásvezérelt terápia nem ajánlott az SMV esetében. Az SMV-alapú hármas gyógyszeres terápia hatékonysága korábbi relapszusban szenvedők esetében hasonló az IFN-alapú terápiához: (a III. fázisú PROMISE vizsgálatban) 79%-ban ért el SVR-t (szemben a PEG IFN/RBV-vel kezelt kontrollcsoport 37%-ával). A III. fázisú vizsgálatokban nem vettek részt a kezelésre nem reagálók, de a II. fázisú vizsgálatok alapján az SMV-alapú hármas gyógyszeres terápiát engedélyezték a részlegesen reagálók és a nulla reagálók számára, akiknek mindegyike esetében teljes 48 hetes terápia ajánlott (12 hét SMV PEG IFN/RBV-vel, majd 36 hét PEG IFN/RBV); ezekben a II. fázisú vizsgálatokban a korábbi visszaesők 85%-ánál, a korábbi részleges reagálók 70%-ánál és a korábbi nulla reagálók 45%-ánál sikerült SVR-t elérni. Ezek a kezelési megközelítések a fibrózis bármely stádiumában lévő betegeknél alkalmazhatók, beleértve a cirrózisban szenvedőket is. Ha a 4. hétre nem érik el a 25 NE/ml-nél kisebb vagy azzal egyenlő HCV RNS-szuppressziós mérföldkövet, a további kezelés hiábavaló, és a terápiát le kell állítani; ha a 12. vagy 24. héten (amikorra az SMV befejeződik) a HCV RNS nem szűnik meg 25 NE/ml-nél kisebbre vagy azzal egyenlőre, a PEG IFN/RBV-t hiábavalóság miatt le kell állítani. Fekete bőrű betegeknél az SMV-terápia körülbelül 10%-kal kevésbé hatékony az SVR elérésében, mint fehér bőrű betegeknél. Az SMV a májban a citokróm P450 3A (CYP 3A) által metabolizálódik; ezért az SMV egyidejű adása CYP 3A induktorokkal vagy inhibitorokkal együtt felerősítheti vagy csökkentheti az SMV expozíciót; ezért az SMV felírása előtt konzultálni kell a felírási tájékoztatóval és/vagy a www.hep-druginteractions.org weboldallal. A PEG IFN/RBV mellékhatásai mellett az SMV-alapú terápia fényérzékenységgel, kiütéssel és enyhe hyperbilirubinémiával társult (Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey 2013. november).463a-463e
A szofoszbuvir (SOF) volt az első nem proteázgátló közvetlen vírusellenes szer, amelyet engedélyeztek. A SOF egy uridin-nukleozid-polimeráz-gátló, amely az egyik legjobb profillal rendelkezik a fejlesztés alatt álló új orális hepatitis C vírusellenes szerek közül. Nagyon hatásos, magas a rezisztencia és a pangenotípusos aktivitás gátja, nagyon jól tolerálható, kevés mellékhatással, csak napi egyszeri orális adagolást igényel, és úgy tűnik, hogy viszonylag mentes a főbb gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásoktól.463f,463g A klinikai vizsgálatokban a SOF-ot valamennyi genotípusban (1-6) vizsgálták; a kezelésre nem reagáló alanyokon és a PEG IFN-alapú terápiára korábban nem reagáló alanyokon; a TVR-re és BOC-ra korábban nem reagáló alanyokon, PEG IFN/RBV-vel vagy IFN-mentes kezelésben; RBV-vel vagy NS5A-gátlókkal kombinálva; és a 8-12 héttől a 24 hétig terjedő kezelési időszakokban.464-466
A SOF plus RBV III. fázisú, IFN-mentes vizsgálatban – 2. és 3. genotípusú betegeknél, akik IFN intoleránsak, nem voltak jogosultak vagy nem akartak (55% IL28B nem-CC; 16% cirrózisos) – 78%-uk ért el SVR-t (93% 2. genotípusú, 61% 3. genotípusú), szemben a placebót kapók 0%-ával.466 Hasonlóképpen, a korábbi PEG IFN/RBV-re nem reagáló 2-es és 3-as genotípusú betegek körében, akiket 12 vagy 16 hétig nyíltan alkalmazott SOF/RBV-vel (IFN nélkül) kezeltek, 50%-ban (86% 2-es genotípus, 30% 3-as genotípus), illetve 73%-ban (94% 2-es genotípus, 62% 3-as genotípus) SVR-t tapasztaltak.466 A III. fázisú vizsgálatokban az 1-es és 4-6-os genotípusú betegek körében a 12 hétig tartó, nyíltan alkalmazott SOF plusz PEG IFN/RBV 90%-os SVR-t eredményezett (szemben a korábbi kontrollszemélyek 60%-ával); az 1-es genotípusban 89%-os, a 4-6-os genotípusban pedig 97%-os SVR-t (NEUTRINO vizsgálat).465 A 2-es és 3-as genotípusú, kezelésre nem hajlamos alanyok esetében az SVR a 12 hétig SOF és RBV vagy 24 hétig PEG IFN/RBV-vel kezelt betegek 67%-ánál következett be; az SVR ismét gyakoribb volt a 2-es genotípusú SOF/RBV-ben részesülőknél (97%), mint a 3-as genotípusúaknál (56%) (FISSION vizsgálat).465 A SOF és NS5A-gátlók IFN-mentes kombinációinak feltáró vizsgálatai közel 100%-os SVR-t eredményeztek mind a kezelés-naiv alanyok, mind az 1-es, 2-es és 3-as genotípusú korábbi nullreagálók esetében, 12 hetes (ledipasvir) és 24 hetes (daklatasvir) kezelési időtartam után. A 400 mg SOF-ot és 90 mg ledipaszvirt tartalmazó, RBV-vel vagy anélkül 8 hétig (kezelés-naiv, nem cirrózisos) és 12 hétig (kezelésben nem részesült, cirrózisos) alkalmazandó fix dózisú kombinált tabletta (LONESTAR, ION-1, ION-2, ION-3 vizsgálatok) engedélyezése 2014 végére várható.466a-466d
ASOF-ot az 1., 2., 3. és 4. genotípusú fertőzéssel járó krónikus hepatitis C kombinációs terápiájára engedélyezték, beleértve a májtranszplantációra váró HCC-s betegeket és a HCV/HIV-1 koinfekcióban szenvedőket, akiknél a hatékonyság hasonló a HCV-monoinfekcióban szenvedő betegekéhez. A SOF adagja naponta 400 mg szájon át, a kombinált kezelési sémákat a 119-9. táblázat tartalmazza. További részleteket a Felírási tájékoztató tartalmaz, Gilead, Foster City, CA, 2013. december (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf). Mivel a vírusellenes gyógyszerek fejlesztése ilyen gyors ütemben halad, az AASLD és az Infectious Diseases Society of America együttműködött a konszenzusos kezelési ajánlások frissítésében (www.hcvguidelines.org).
Az 1-es genotípusú betegek SOF-alapú kezeléséhez képest az SMV körülbelül 10%-kal kisebb valószínűséggel eredményez SVR-t, és nagyobb valószínűséggel okoz mellékhatásokat. Ráadásul az SMV-vel történő kezeléshez az 1a genotípusú betegeknél kiindulási Q80K vizsgálatra van szükség, valamint további 12 hét (kezelés-naiv betegek és korábbi visszaesők esetében) és 36 hét (korábbi nem reagáló betegek esetében) PEG IFN/RBV terápiára a kezdeti 12 hetes hármas gyógyszeres kezelés után, ami a SOF-alapú hármas gyógyszeres kezelés kezdeti 12 hete után nem szükséges. Ezek a megfigyelések csökkentik az SMV vonzerejét, és a SOF-nek kedveznek. A PEG IFN/RBV terápiára korábban nem reagáló betegek esetében azonban a napi SOF (400 mg) plusz SMV (90 mg) plusz RBV (1000-1200 mg a testsúly <75 kg vagy ≥75 kg alapján) 12 héten át tartó IFN-mentes kombinációja jobb, mint bármely más rendelkezésre álló kezelés, és ezt javasolták a választandó kezelésnek (www.hcvguidelines.org). Általában a SOF-alapú kezeléseket részesítik előnyben. Röviden, az 1-es és 4-es genotípusú, kezelésre nem hajlamos betegeket és a korábbi relapszusban szenvedő betegeket SOF-fel és PEG IFN/RBV-vel kezelik, míg a 2-es és 3-as genotípusú betegeknél az első vonalbeli kezelés PEG IFN-mentes, amely SOF-ból és RBV-ből áll 12 héten át (2-es genotípus) vagy 24 héten át (3-as genotípus). Korábbi részleges vagy nulla válasszal rendelkező, kezelésben részesült betegek esetében a korábbi PEG IFN/RBV-re nem reagáló 1-es genotípus esetében a 12 hetes SMV, SOF és RBV kombináció tekinthető első vonalbeli kezelésnek; a korábbi BOC és TVR-re nem reagáló 1-es genotípusú betegek és a korábbi PEG IFN/RBV-re nem reagáló 4-es genotípusú betegek esetében a 12 hetes SOF és PEG IFN/RBV javasolt; a 2-es (12 hét) és 3-as (24 hét) genotípusok esetében pedig a SOF és RBV az első vonalbeli kezelés. A hepatitis C vírusellenes terápiájára vonatkozó jelenlegi ajánlásokat a 119-9. táblázat foglalja össze.