2004. szeptember 30-án a Vioxx (rofecoxib), egy 1999 óta forgalomban lévő nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID), amelyet gyártója, az MSD hirtelen visszavont, mivel a szív- és érrendszeri egészségre gyakorolt hatása miatt aggályok merültek fel.
Az egykor bomba hatású gyógyszer öröksége a gyógyszerek szabályozási rendszerének átalakítását és nemcsak a ciklooxigenáz (COX)-2 gátlók (mint a Vioxx), hanem az egész osztály újraértékelését eredményezte.
“A Vioxx-vita hangsúlyozta, hogy az összes NSAID-hez kapcsolódó aggodalmak merültek fel, és az egész osztály felírásának újraértékelését eredményezte” – mondja Alan Silman, aki akkoriban reumatológus szakorvos volt, ma pedig az Arthritis Research UK orvosi igazgatója. “Miért kockáztatnánk egy súlyos esemény, például egy szív- és érrendszeri esemény akár csak kis esélyét is olyan gyógyszerekért, amelyek enyhítik a tüneteket és nem befolyásolják a betegség kimenetelét?”
A Vioxx 2003-ban, fénykorában az összes NSAID-recept 10,3%-át tette ki Angliában, és több mint 2,1 millió receptet váltottak ki
. A nem sokkal a Vioxx után bevezetett konkurens COX-2 készítményből, a Celebrexből (celecoxib) több mint 2,5 millió receptet váltottak ki Angliában 2004-ben. A Vioxx kivonását követő évben, 2005-ben azonban a Celebrexre kiállított vények száma 800 000 körülire csökkent. Bár a készítmény még ma is forgalomban van, 2013-ra a Celebrex-receptek száma alig 340 000-re csökkent.
1999-ben mintegy 18,5 millió receptet váltottak ki az NSAID-osztályra, beleértve a COX-2-gátlókat is, de ez 2013-ra 15,5 millió darabra1 csökkent.
A szabályozó hatóságok még mindig vizsgálják az NSAID-ok biztonságosságát – az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) még 2014 júniusában jelentette be, hogy felülvizsgálja a nagy dózisú ibuprofent (lásd az idővonalat).
Az ismeretlen kockázatok
Az 1990-es években óriási volt a remény, hogy biztonságosabb gyógyszereket lehet kifejleszteni az osteoarthritis és más fájdalmas állapotok kezelésére, mivel az NSAID-okat káros gyomor-bélrendszeri (GI) mellékhatásokkal hozták kapcsolatba. “Az orvosi közösség és a társadalom mindig is érezte, hogy biztonságosabb NSAID-okra van szükség” – mondja Silman.
“Azok, amelyek valóban hatékonyak voltak az ízületi fájdalmak kezelésére, azért küzdöttek, mert a GI mellékhatásokkal, például fekélyekkel, vérzésekkel és perforációkkal voltak kapcsolatban” – mondja.
Amikor tehát megjelent a szelektív COX-2-gátlók, az NSAID-ok egy alosztályának ígérete, amelyeknek nincsenek GI mellékhatásaik, a mozgásszervi közösség üdvözölte őket. “Volt egy olyan érzés, hogy a COX-2-gátlók jelentős előrelépést jelenthetnek az osteoarthritisben szenvedő betegek számára” – mondja Silman, aki személyes megfigyeléseiről beszél.
Az orvosok azonban nem voltak tisztában a COX-2-gátlók, nemhogy az NSAID-ok kardiovaszkuláris kockázataival.
A Vioxx hanyatlásának története 2000-ben kezdődik a VIGOR (Vioxx gastrointestinal outcomes research trial) nevű kulcsfontosságú tanulmány közzétételével. Annak bizonyítására, hogy a Vioxx a nem szelektív NSAID-okkal összehasonlítva csökkenti a GI-eseményeket, az MSD (az USA-ban és Kanadában Merck néven ismert) nagyszabású klinikai vizsgálatot végzett, amelyben a Vioxxot a naproxennel hasonlították össze reumatoid artritiszes betegeknél.
A VIGOR megállapította, hogy a Vioxx a naproxenhez hasonló hatékonysággal, de jelentősen kevesebb GI-eseménnyel rendelkezik. Volt azonban egy nagy probléma. Bár az általános halálozási arányok hasonlóak voltak, a szívinfarktus négyszer magasabb volt a Vioxx karban, mint a naproxenben (0,4% vs. 0,1%)
.
A vita arról folyt, hogy a naproxen az aszpirinhez hasonló kardioprotektív hatást fejtett-e ki. A szabályozó hatóságok azonban megerősítették a Vioxx címkéjén szereplő óvintézkedéseket, hogy azok tükrözzék az új kardiovaszkuláris és GI biztonsági információkat (lásd az idővonalat).
A betegeknek tudniuk kell a kockázatokról. Ez arról szól, hogy a betegek megalapozott döntéseket hozhassanak, és ismerjék a kockázatokat
A másik nagy, az MSD által támogatott, APPROVe nevű vizsgálat eredményei vezettek a vállalatot a termék visszavonásához.
Az APPROVe-nek a vastagbélben lévő rákos daganatok kiújulásának megelőzésére kellett volna segítenie a Vioxx újabb indikációjának megszerzését. Az eredmények azonban azt mutatták, hogy a Vioxxet szedő betegeknél a placebóhoz képest kétszeresére nőtt a nemkívánatos kardiovaszkuláris események kockázata: 46 Vioxxet szedő betegnél fordult elő súlyos trombotikus esemény, míg a placebókarban 26 betegnél. A különbség csak 18 hónapos kezelés után vált nyilvánvalóvá
. Ennek eredményeképpen a vizsgálatot idő előtt leállították, és az MSD visszavonta a Vioxxet.
Harlan Krumholz, a Yale orvosi karának kardiológus professzora
“Sokáig tartott, amíg a Vioxxszel kapcsolatos kockázatok kiderültek” – mondja Harlan Krumholz, a Yale orvosi karának kardiológus professzora, aki számos tanulmányt publikált a Vioxxről, és két amerikai perben szakértőként tanúskodott a gyógyszert szedő betegek nevében.
Krumholz 2009-ben elemzést végzett
a közzétett és nem közzétett vizsgálatokról, amely szerint a Vioxx kardiovaszkuláris ártalmakra utaló jelét a placebóval összehasonlítva már 2001-ben ki lehetett volna emelni. Az elemzéshez használt adatok a rofecoxib forgalmazásának idején nem voltak nyilvánosan hozzáférhetők, de később, peres eljárások révén hozzáférhetővé váltak.2005 decemberében kiderült, hogy a VIGOR vizsgálat Vioxx-karjában bekövetkezett három további szívinfarktusos eseményt nem vettek figyelembe a közzétett tanulmányban, ami megkérdőjelezte a többi adat integritását
.Silman, aki a vizsgálat adatbiztonsági monitoring (DSM) bizottságában ült, azt mondja: “Utólag világossá vált számunkra, hogy valószínűleg nem rendelkeztünk minden információval, amire szükségünk volt ahhoz, hogy megfelelően végezzük a munkánkat.”
Úgy véli, hogy a bizottság tagjai ki voltak téve a kritikának, mivel az MSD fizetett nekik azért, hogy részt vegyenek a bizottságban, de azért is, hogy függetlenek legyenek. Silman azóta nem ült az ipar által finanszírozott DSM-bizottságban.”
Az emelkedések és a mélységek
Forrás: Nemzeti archívum, HSCIC
A Vioxx által kiváltott NSAID receptek aránya
A bukás
A Vioxx kivonása után számos tanulmány és vita született a szív- és érrendszeri események fokozott kockázatáról minden NSAID esetében, és címkézési módosítások történtek. Silman szerint azonban megfigyeléses vizsgálatokkal még mindig nem sikerült bizonyítani, hogy a Vioxx kardiovaszkuláris eseményei magasabbak lettek volna, mint például a diclofenacé, egy népszerű nem szelektív NSAID-é.
A dolog összetettnek bizonyult: nem minden COX-2-gátlónak azonos a kardiovaszkuláris kockázata, és nem minden nem szelektív NSAID-nek azonos a kardiovaszkuláris kockázata. “Ha a VIGOR-vizsgálat a Vioxxot a diklofenákkal hasonlította volna össze, teljesen valószínű, hogy nem mutatott volna különbséget a kardiovaszkuláris eseményekben” – mutat rá Silman.
Nem lehet megmondani, hogy az Egyesült Királyságban hányan haltak volna meg a Vioxx szedése következtében, de a Gyógyszer- és Egészségügyi Termék Szabályozó Ügynökség (MHRA) szerint becslések szerint a COX-2 gátlók évente 1000 betegenként körülbelül három további trombotikus eseménnyel – például szívroham vagy stroke – járhatnak az általános lakosság körében.
A Vioxx visszavonása után nem sokkal az amerikai szenátus bizottsága előtt tett vallomásában David Graham, az amerikai élelmiszer- és gyógyszerügyi hatóság gyógyszerbiztonsági hivatalának akkori tudományos és orvosi igazgatóhelyettese úgy becsülte, hogy az Egyesült Államokban 88.000-139.000 ember szenvedett szívrohamot vagy stroke-ot a Vioxx szedése következtében, és ezek 30-40%-a “valószínűleg” meghalt
.Az MSD még mindig perek egész sorával küzd világszerte
– a Vioxx forgalmazása során az MSD-nek mintegy 11 milliárd dollár bevételt hozott, de állítólag már közel 6 milliárd dollárjába került a peres ügyek miattaz egyik legnagyobb, 950 millió dolláros megegyezés az amerikai kormánnyal történt 2011-ben.
Az MSD nem árulta el a The Pharmaceutical Journalnak, hogy eddig mennyit fizetett ki. A vállalat úgy véli, hogy a Vioxx-szal kapcsolatban felelősségteljesen járt el, “a világszerte működő szabályozó hatóságok általi jóváhagyást megelőző, mintegy 10 000 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatoktól kezdve a gondos biztonsági ellenőrzésen keresztül, amíg a Vioxx forgalomban volt, egészen a gyógyszer 2004 szeptemberében történt önkéntes kivonásáról szóló döntésig” – mondta a vállalat szóvivője.
Chris Deighton, a Royal Derby Hospital reumatológus szakorvosa, a Brit Reumatológiai Társaság korábbi elnöke szerint a Vioxx-tapasztalatok miatt a társadalomban tudatosabbá vált, hogy a vállalatok által szponzorált, véletlen besorolásos klinikai vizsgálatok során esetleg nem látnak minden szükséges adatot.
Deighton úgy véli, hogy a klinikai vizsgálatok adatait a gyógyszerhatóságok ma már alaposabban vizsgálják. A brit MHRA, amely a Vioxx európai engedélyezésének referencia-tagállamaként működött, vizsgálatot folytatott a vállalat állítólagos adatvisszatartása miatt, amelyet 2006 novemberében fejezett be, de “nem volt elegendő bizonyíték a vádemeléshez”.
drága üzlet
Forrás: MHRA: Nemzeti archívum, HSCIC
A Vioxx nettó összetevőjének költsége Angliában
Farmakovigilancia megújítása
A MHRA szerint a Vioxx visszavonása “jelentős” gyógyszerbiztonsági kérdés volt, amely hozzájárult a hatósági farmakovigilancia fejlődéséhez az EU-ban. A farmakovigilancia mára egy olyan rendszerből, amely nagyrészt az egészségügyi szakemberek egyedi esetjelentései alapján történő kockázatfelismerésen alapul, proaktív előnyökkel kapcsolatos kockázatkezelésre változott a gyógyszer teljes élettartama alatt.
A gyógyszerbiztonsági rendszerek 2005-ös felülvizsgálatát követően 2012 közepén új uniós farmakovigilanciai jogszabályok léptek hatályba. Céljai a jobb adatgyűjtés, az eljárások jobb elemzése és időszerűsége, valamint a nagyobb átláthatóság. Emellett létrehozta a farmakovigilanciai kockázatértékelési bizottságot (PRAC), amely a gyógyszerek kockázatkezelését értékeli Európa számára.”
Az EMA 1990-es évek közepén történt létrehozása óta ez volt a legnagyobb változás az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek jogi kereteiben” – mondta Noel Wathion, az EMA szakpolitikai főtanácsadója. Az elmúlt tíz évben alapvetően átalakult a gyógyszerek biztonsági ellenőrzésének rendszere, ami lehetővé tette a potenciális biztonsági aggályok proaktívabb kezelését és a gyógyszerek forgalomba hozatal utáni felügyeletének megerősítését.
Az EMA arra is törekedett, hogy növelje a klinikai vizsgálatok adatainak átláthatóságát – nem a Vioxx-esemény közvetlen következményeként, hanem a “rendszerbe vetett bizalom” megteremtése érdekében.
Kétségek között
Tíz évvel később a tudósok még mindig vitatkoznak arról, hogy az MSD-nek vissza kellett volna-e vonnia a Vioxxot, egyesek szerint hiba volt.
A visszavonás általában fokozatosan történik – mondja Richard Bergström, az Európai Gyógyszeripari Szövetség és Egyesületek Szövetségének (EFPIA) főigazgatója. A termék használatának némi korlátozásával kezdik, majd áttérnek a másodvonalbeli, majd a harmadvonalbeli használatra, végül pedig teljesen visszavonják.
“Még túl korai lenne megmondani, hogy ez a döntés helyes volt-e, mivel még mindig nem tudjuk, hogy egyes betegeknél miért jelentkeznek mellékhatások egy gyógyszertől, míg másoknál nem” – ismeri el Bergström.
“Én azt szorgalmaztam volna, hogy a Merck ne vonja vissza, hanem helyette inkább hozza nyilvánosságra a gyógyszerrel kapcsolatos összes adatot” – mondja Krumholz.”
Megjegyzi, hogy egyes betegek akkor is hajlandóak szedni egy gyógyszert, ha szív- és érrendszeri kockázati tényezővel rendelkeznek. “A betegeknek tudniuk kell a kockázatokról. Ez arról szól, hogy a betegek megalapozott döntéseket hozhassanak, és ismerjék a kockázatokat. Ebben az esetben jó bizonyíték van arra, hogy egy olyan gyógyszer, mint a Vioxx esetében 30%-kal magasabb a szív- és érrendszeri események kockázata” – érvel Krumholz.
A visszavonás idején az volt a vicc, hogy minden reumatológus felhalmozza a Vioxxot a hatékonysága miatt
Silman szerint sem kellett volna visszavonni a Vioxxot, mivel nagyon hatékony gyulladáscsökkentőnek bizonyult. “A visszavonása idején az volt a vicc, hogy minden reumatológus felhalmozza a Vioxxot a hatékonysága miatt”. A Vioxx története nem ilyen egyszerű, és nem arról szólt, hogy “a Vioxx a rossz fiú” – mondja.”
Ha az MSD nem vonta volna vissza a gyógyszert, talán a szabályozó hatóságok úgy ítélték volna meg, hogy nem szabad alkalmazni a gyógyszert a már meglévő szívbetegségben szenvedő betegeknél és az időseknél – gondolkodik Silman. “Nem feltétlenül volt adott, hogy a Vioxxot teljesen vissza kellett volna vonni. A diklofenákot például nem vonták vissza, és még mindig forgalomban van, de azzal a tanáccsal, hogy óvatosan kell használni” – mondja.
Richard Bergström, az Európai Gyógyszergyártók és Szövetségek Szövetségének főigazgatója
Bergström számára a Vioxx jelentette “egy modern blockbuster gyógyszer első igazi veszteségét”, amely az 1980-as és 1990-es években jelent meg, mielőtt az ipar később más termékeket, például az Avandiát (rosiglitazon) és a Reductilt (sibutramin) elveszítette. “Ez egy teljesen új gondolkodási folyamatot indított el azzal kapcsolatban, hogy vajon szépítettük-e a tudományt vagy sem, és hozzájárult ahhoz a megszállottsághoz, amelyet az ipar most a gyógyszerekkel kapcsolatos valós idejű adatok rögzítése iránt érez” – mondja.
Az ipar számára a termék valós használatára vonatkozó adatbányászat – szemben a klinikai vizsgálatokból származó adatokra való hagyatkozással – kiegészíti a spontán mellékhatásjelentéseket (ADR), hogy valós adatokat szolgáltasson a kifizetők és a költségtérítési szervek számára a hatékonyságról és a biztonságosságról.
A Vioxx megváltoztatta a vállalatok farmakovigilanciai részlegeinek működését, és hozzájárult ahhoz, hogy ma már nagyobb hangsúlyt fektetnek a kockázatkezelési tervek szerepére – olyan vizsgálatokra, amelyeket a vállalatoknak a termék engedélyezése után kell elvégezniük, ahelyett, hogy az ADR-jelentésekre hagyatkoznának.
“A Vioxx, valamint a franciaországi Mediator (benfluorex) ügy mindkettő hozzájárult ahhoz az új, megerősített farmakovigilanciai rendszerhez, amely 2012-ben lépett hatályba az EU-ban” – mondja Bergström.
Biztonsági jelzések
Normális esetben a társadalom az ADR-felügyeletre támaszkodik a gyógyszerbiztonsági jelzések észlelésében, de a Vioxx esetében az APPROVe vizsgálat volt az, amely a termék visszavonásához vezetett.
Krumholz úgy véli, hogy az ADR-felügyelet “teljesen elégtelen”, hozzátéve, hogy a Vioxx szív- és érrendszeri eseményeit nem észlelték volna az ADR-jelentések. “Ha olyan gyakori problémáról van szó, mint a szívroham, nem valószínű, hogy a klinikusok jelentenék, és tudnák, hogy azt egy gyógyszer okozta. A klinikai gyakorlat adatainak kifinomult elemzésére van szükségünk”. Támogatja a “big data” kezdeményezéseket, amelyek a valós gyakorlatból származó adatok felhasználásával segítik a farmakovigilanciai tevékenységeket.
Silman egyetért: ” Ha Ön szívrohamot vagy rákot kapna, ami nagyon gyakori, vajon egy néhány éve szedett gyógyszernek tulajdonítaná az okot? Nehéz a gyakori kóros eseményeket ADR-eseményeknek tulajdonítani”. Ezt csak nagyszabású megfigyelési tanulmányokkal lehet megtenni, mondja, hozzátéve, hogy a társadalomnak ki kell használnia az olyan nagy adathalmazokat, mint a “care.data” és a Clinical Practice Research Datalink, a kockázatok azonosításához.
Az ismétlődések elkerülése
Az újabb Vioxx lehetősége valós, mert nem minden mellékhatás ismert a gyógyszer engedélyezésének időpontjában. Számos gyógyszer van forgalomban, és még mindig nem ismerjük a teljes kockázatukat. A válasz a kockázatkezelési tervekben, a jobb átláthatóságban és a nagy adatok felhasználásában rejlik, hogy a tudósok jobban megértsék a gyógyszerekkel kapcsolatos kockázatokat a való világban.”
Krumholz szerint ez nem egy “rossz vállalatról, hanem az emberi természetről” szól. Az összes MSD belső e-mailben, amelyet a per során elolvasott, nem volt olyan MSD-alkalmazott, akiről úgy látta, hogy ártani akart volna az embereknek. “Az emberek hittek a gyógyszerben. A vállalatoknál mindig lesznek olyan emberek, akik túlságosan lelkesednek egy termékért, és túlzásba viszik annak előnyeit, de ezt független elemzéssel kell megfékezni.”
Elizabeth Sukkar a The Pharmaceutical Journal hírszerkesztője.
Timeline
Forrás: The Pharmaceutical Journal: Tarique012 / Wikimedia Commons
1999: Vioxx piacra dobása osteoarthritis, felnőttkori fájdalom, menstruációs fájdalom ellen.
2000. november: Megjelent a VIGOR, amely kimutatta, hogy a Vioxxot szedő betegeknél több a szívinfarktus, mint a naproxent.
2002. április: A Vioxx címkézésének módosítása az Egyesült Államokban a VIGOR adatai miatt.
2003. november: Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) lezárja a COX-2 gyógyszerek felülvizsgálatát, és megállapítja, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat; óvatosságra int azon betegek esetében, akiknek a kórtörténetében emésztőrendszeri vagy szívproblémák szerepelnek, és aszpirint szednek.
2004. szeptember 27: Az MSD felveszi a kapcsolatot az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalával (FDA), hogy megvitassa az adatbiztonsági ellenőrző bizottság döntését a Vioxx APPROVe vizsgálatának leállításáról, mivel az a szív- és érrendszeri kockázat és a stroke növekedését mutatta ki. Ez volt az első kimutatott különbség a placebóhoz képest, és alátámasztotta a VIGOR vizsgálatból származó jelzést.
2004. szeptember 30: Az MSD önkéntesen kivonja a Vioxx-et a forgalomból világszerte.
2004. október: Az EMA megkezdi az összes COX-2 gyógyszer felülvizsgálatát.
2005. június: Az EMA felülvizsgálata szerint a COX-2 gyógyszerek esetében megnövekedett a szív- és érrendszeri mellékhatások kockázata. Az EMA felfüggeszti a valdecoxib (Bextra) forgalomba hozatali engedélyét, és új ellenjavallatokkal és figyelmeztetésekkel egészíti ki az EU-ban kapható többi COX-2 hatóanyagot.
2005. október: Az EMA lezárja a nem szelektív NSAID-ok felülvizsgálatát, és nem talál új biztonsági aggályokat.
2006. október: Az új adatok alapján az EMA szerint egyes nem szelektív NSAID-ok esetében fennáll a trombotikus események kismértékben megnövekedett kockázatának lehetősége, különösen nagy dózisban és hosszú ideig történő alkalmazás esetén.
2011. október: Az új vizsgálatok miatt az EMA új felülvizsgálatot indít a nem szelektív NSAID-ok kardiovaszkuláris biztonságosságáról.
Forrás: .com
2012. október: Az EMA lezárja a felülvizsgálatot, mondván, hogy az új adatok megerősítik a nem szelektív NSAID-okkal kapcsolatban 2005-ben és 2006-ban talált kardiovaszkuláris eredményeket. Javasolja, hogy a farmakovigilanciai kockázatértékelő bizottság (PRAC) értékelje a diklofenákot.
2013. június: Az EU PRAC lezárja a diklofenák felülvizsgálatát: szerint az előnyök még mindig meghaladják a kockázatokat, de a COX-2 gyógyszerekhez hasonló kardiovaszkuláris kockázattal jár. A termékinformációt frissítették.
2014. június: Az EMA kezdeményezi a nagy dózisú ibuprofén (napi 2400 mg) felülvizsgálatát, mivel aggályok merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a COX-2 szerekhez hasonló kardiovaszkuláris kockázattal járhat. It will also review data on the interaction of ibuprofen with low-dose aspirin.
