Az emberi reprodukció nem hatékony folyamat. Természetes, hogy a kezdeti fogantatásainknak csak körülbelül egyharmada implantálódik be a méhbe, és ezeknek 15%-a a terhesség első trimeszterében elvész. Eredménytelenségünk jelentős része az embrionális aneuploidiának tulajdonítható, vagyis annak, hogy az embriónak rendellenes a kromoszómaszáma. A legtöbbünknek 46 kromoszómája van. A legtöbb embriónknak nem. Az embriók azért kerülnek abnormális kromoszómaszámmal, mert a petesejtnek abnormális kromoszómái vannak, vagy a spermiumnak abnormális kromoszómái vannak, vagy a megtermékenyítést követő első sejtosztódás során a kromoszómák nem megfelelően különülnek el.
Az egyre javuló ellátási módszereink ellenére az embrionális problémák még mindig eredménytelenséget okoznak valamennyi kezelésünkben. Az elmúlt két évtizedben különböző megközelítéseket dolgoztak ki, hogy megpróbálják kezelni ezt a problémát. E megközelítések mindegyike in vitro megtermékenyítést alkalmazott a vizsgált embriókkal. Az általunk jelenleg használt vizsgálatot implantáció előtti genetikai diagnosztikának nevezzük átfogó kromoszómaszűréssel (PGD/CCS). Ennek másik neve PGS, preimplantációs genetikai szűrés. Sok beteg esetében a vizsgálat lehetővé teszi, hogy pontosan kezeljük a kóros kromoszómaszámú embriók problémáját. Mégis, a kromoszómailag normális (euploid) embriók kb. 1/3-a, amelyeket a méhbe ültetnek, nem tud beágyazódni a bélbolyhokba. Hogyan lehetséges ez?
Most azt fogjuk megvizsgálni, hogy a kromoszómailag normális embriók miért nem tudnak beágyazódni, és hogyan próbáljuk kezelni a problémákat, amikor csak tudjuk. Az euploid embriókkal történő sikeres terhesség elmaradása általában három nagy területre csoportosítható: embrionális, méhen belüli és szisztémás.
EMBRIONÁLIS
A korai embrió fejlődése összetett és nagymértékben szinkronizált eseménysorozat, amely előkészíti a méhnyálkahártyához való rögzülésre és a méhnyálkahártyába való behatolásra. A folyamat a megtermékenyítéskor egyetlen, zigótának nevezett sejttel kezdődik, amely 5 nap alatt 100-120 sejtes üreges golyóvá, úgynevezett blasztocisztává fejlődik. Ez a blasztociszta csatlakozik a méh nyálkahártyájához és beágyazódik abba. A 46 kromoszómánk körülbelül 25 000 gént tartalmaz, amelyeknek megfelelően kell működniük ahhoz, hogy az embrió sikeresen fejlődjön. Úgy gondolok erre, mint egy szimfóniára, amelyben a gének meghatározott időpontokban be- és kikapcsolódnak. Ha ennek az időzítése nem megfelelő, akárcsak egy zenekarnál, a dolgok rosszul fognak alakulni. Úgy gondoljuk, hogy a génhiba nagyon gyakori oka annak, hogy a “jó” embriók nem tudnak beágyazódni, de nincs módunk ezt klinikailag tesztelni. Az alaptudományi vizsgálatok azt sugallják, hogy az embrió energiafunkciója (anyagcseréje) szintén valószínűsíthető oka a kudarcnak, de ezt sem lehet gyakorlatilag mérni a klinikai laboratóriumban.
Az alaptudományi vizsgálatok és a klinikai tapasztalataink azt sugallják, hogy a korai embriófejlődést a klinikai és laboratóriumi környezetünk megváltoztathatja. Egyértelmű, hogy az IVF-ciklusban a tüszőstimuláció típusa hatással van a petesejtre és az embrióra. Például a gyógyszerekre normálisan reagáló nők túlzott stimulációja károsan hat az embrióra, így még a “normális” embriók anyagcseréje sem egészséges. A támogató gyógyszerek (LH vagy alacsony dózisú-hCG, növekedési hormon, androgének) helyes alkalmazása egyeseknél előnyös lehet a növekvő tüsző és a petesejt fejlődése szempontjából. Ezeknek a gyógyszereknek a helytelen alkalmazása azonban káros lehet. A petesejt kinyerésére való felkészüléshez használt trigger injekció típusa (hCG vagy GnRH-agonista) szintén hatással lehet a petesejt minőségére, de hogy ki melyik gyógyszerből profitálhat, és milyen mértékben van előnye, továbbra sem világos.
Amint elképzelhető, a laboratóriumi környezet óriási szerepet játszik abban, hogy az embriók hogyan fognak teljesíteni. A tenyésztőközegek óriási fejlődésen mentek keresztül az elmúlt 30 évben, kezdve a legtöbb sejt számára megfelelő egyszerű közegtől a jelenleg használt, kereskedelmi forgalomban kapható, kiváló minőségű, embrió-specifikus közegek sokaságáig. Számos kiváló minőségű táptalaj áll rendelkezésre, amelyek jól működnek, azonban a minőség folyamatos tesztelése elengedhetetlen ahhoz, hogy a kiválasztott táptalaj optimálisan működjön. Az inkubátorok, amelyekben az embriók növekednek, és azok működése egyértelműen fontos tényező. A legtöbb magas színvonalú gyakorlat kis asztali inkubátorokat használ, amelyek jobban fenntartják a kémiai környezetet és a hőmérséklet stabilitását az embriók növekedéséhez. Ezeket a csúcstechnológiás berendezéseket azonban folyamatosan figyelemmel kell kísérni, mivel a legkisebb változások is befolyásolhatják az embriók teljesítményét. Olyan egyszerű dolgok, mint például az, hogy milyen gyakran, milyen körülmények között és mennyi idő alatt értékelik az embriókat, nagymértékben befolyásolhatják az embriók teljesítményét. A tendencia egyértelműen az embriók ritkább kiértékelése felé mutat.
Nem magától értetődő, hogy a laboratóriumban dolgozó emberek technikai hozzáértése elengedhetetlen a jó eredményekhez. Azok közülünk azonban, akik már végeztek ellenőrzéseket, a képzettségi szintek széles skáláját láttuk. Minden laboratóriumi készségnek van egy “felhasználói kézjegye”. Az ICSI (intracitoplazmatikus spermiuminjekció – a spermium befecskendezése a petesejtbe) esetében például: a megfelelő időben történt-e az eljárás? Milyen spermiumot választottak? A sperma a megfelelő helyre került a petesejtbe? Mennyi ideig volt az oocita (petesejt) az inkubátoron kívül? A kromoszómák vizsgálatára szolgáló embrióbiopszia nagyon igényes technika, amely nagy gyakorlatot és tapasztalatot igényel. A vitrifikáció (az embriók és petesejtek nagyon gyors lefagyasztása) óriási előnyt jelentett számunkra, de a technika finom, és nem mindenki kapja ugyanazt az eredményt. Nyilvánvaló, hogy a laboratóriumi személyzet ellenőrzése létfontosságú egy magas színvonalú embriológiai laboratóriumban.”
MAGYAROK
Őszintén szólva, a méh a legjobb barátom a mindennapokban. Ez azért van, mert általában működik. Azért mondom ezt, mert az elmúlt 26 év során nagyszámú, nem optimálisnak tűnő embrióból gyönyörű gyermekeket láttam születni. Gyakran a beteg paraméterei miatt voltak szuboptimálisak, de azért is, mert a kezelésünk és a laboratóriumaink kevésbé voltak kifinomultak, és a méh mentette meg őket. Ráadásul, ha jelenleg a jó prognózisú betegeket nézzük a magas színvonalú programokban, enyhe stimulációval és jó laboratóriumokkal, az élveszületési arány 70% feletti a friss ciklusokban. Mivel ismerjük az abnormális kromoszómákkal rendelkező embriók általános gyakoriságát ebben a populációban, a magas születési arány azt mutatja, hogy a méh/endometrium problémák nem gyakori okai a sikertelenségnek. De egyértelműen vannak olyan méhproblémák, amelyek hozzájárulnak a sikertelenséghez, néhány a mi teremtésünkből.
Szerkezeti problémák. A méh szerkezeti hibái gyakori problémák, de ezeket általában még a kezelés előtt megtalálják és korrigálják. Amikor azonban IVF sikertelenségek fordulnak elő, azzal számolni kell. Szinte mindenkinek a kivizsgálás részeként hiszteroszalpingogramot (HSG) kell végezni, hogy megkeressük az elzáródott, folyadékkal teli petevezetékeket (hidroszalpingok). Az ezekből a sokat károsodott petevezetékekből származó folyadék megakadályozhatja az embrió beágyazódását a méhbe. Ritkán a hidroszalpingok kimaradnak, mert nem láthatóak (a HSG-n nem látható cső), vagy a vizsgálatot pontatlanul értelmezik. A miómák a méh izomzatának gyakori jóindulatú daganatai, és egyes nőknél problémát okozhatnak a terhesség elérésében, mivel megváltoztathatják az embrió vérellátását. Az azonban vita tárgya, hogy mikor jelentenek problémát. Abban mindannyian egyetértünk, hogy a méh üregének belsejét megváltoztató miómák problémát jelentenek, és korrigáltatni kell őket. Ahol problémánk van, az annak meghatározása, hogy mikor jelentenek problémát az intramurális miómák (miómák, amelyek a méh izomzatában vannak eltemetve, de nem változtatják meg a méh üregét). Egyes tanulmányok szerint már a 2,5 cm-es miómák is problémát jelentenek, míg mások szerint csak sokkal nagyobbak (akár 4-5 cm-esek) okozhatnak problémát. Esetenként előfordul, hogy látszólag jelentéktelen miómák növekednek a kezelés során, ami problémát okozhat, de ez ritka. A méh rendellenességek (a méh születési rendellenességei) nem akadályozzák meg a terhességet, de hozzájárulnak a vetélésekhez. Az endometriális polipokat (a méhnyálkahártya kinövései) mindig figyeljük, de ezek akár a kezelési ciklus alatt is növekedhetnek. A méhnyálkahártya hegesedése (Asherman-szindróma) ritkán jelentkező probléma lehet, mivel a ciklus előtti vizsgálat ezt pontosan kimutatja.
A méhnyálkahártya-problémák. A méhnyálkahártya problémái ritkák, de nagy hatással lehetnek arra, hogy az embrió beágyazódik-e vagy sem. A méhnyálkahártya csak egy rövid ideig, az úgynevezett beágyazódási ablakig fogékony az embrió számára. Előfordulhat, hogy egy teljesen normális embrió nem tud beágyazódni, mert a méhnyálkahártya nem állt készen rá. A természetes ciklusokban ez az ablak 4-5d széles lehet, de a mi kezeléseink során csak 12-48h hosszú lehet. Ezt az ablakot a progeszteron hormon szabályozza. A progeszteron beadásának időzítése, dózisa és módja befolyásolhatja ezt. Úgy tűnik, hogy egy új teszt, az úgynevezett Endometrium Receptivity Assay pontosan azonosítja ezt az ablakot, és a többszörösen meghiúsult IVF-es betegek 25%-a nem fogékony az átültetés idején, a legtöbbjük késleltetett fejlődéssel. Ez egy olyan eszközt biztosít számunkra, amellyel ebben a speciális csoportban dolgozhatunk, és a rendellenes vizsgálatot végző betegeinkkel jól teljesítettünk. Az ERA azonban még nem bizonyult hasznosnak a kiértékelésüket most kezdő, egyszerű kezeléseken átesett vagy az IVF-et most kezdő betegek esetében. Remélhetőleg a következő néhány évben lesz információnk arról, hogy hasznos-e ezekben a helyzetekben.”
A nyálkahártyának általában el kell érnie egy bizonyos vastagságot (kb. 7 mm) ahhoz, hogy az embriónak jó esélye legyen a beágyazódásra. Előfordulhat terhesség vékonyabb bélés esetén is, de sokkal kisebb a valószínűsége, és az így létrejövő terhességek bonyolultabbak lehetnek. Egyes nőknél a vékony bélés a bélés műtéti sérülése miatt alakul ki, de sok nőnél nincs nyilvánvaló oka a vékony bélés kialakulásának. Ezeknél a nőknél számos kezelést kipróbáltak már (ösztrogén, aszpirin, szildenafil, pentoxifyllin, E-vitamin és gCSF), de sajnos ezek a legtöbb betegnél nem járnak jelentős hatással.
A krónikus endometritisz olyan betegség, amikor a méhnyálkahártya gyulladásban van. Az endometritisz nagyon ritka, ezért nem vetjük alá betegeinket fájdalmas biopsziának, hogy rutinszerűen kimutassuk. Ha azonban nem jártunk sikerrel, érdemes megfontolni a keresését. Az antibiotikumos kezelés általában hatásos, ha endometritiszt találunk.
A bizonyítékok egyre gyarapodnak arra vonatkozóan, hogy az endometriózisos betegek méhnyálkahártyája más, és az endometriózis előrehaladott stádiumában lévő műtéteknél látható egyértelmű anatómiai problémákon túl hozzájárulhat a meddőséghez. Mivel már nem mindenkinél végzünk laparoszkópiát, ez olyasmi, ami elkerülheti a figyelmet. Úgy tűnik, hogy a mechanizmus molekuláris szinten a progeszteronrezisztenciával függ össze. Szerencsére úgy tűnik, hogy az ART kezelések során alkalmazott jelentős dózisú progeszteron ezt legyőzi.
Technikai kérdések. Az embrióátültetés egy olyan finom technika, amelyet nem mindenki tud elvégezni. Az eljárásnak atraumatikusnak kell lennie, hogy elkerüljük a méhösszehúzódásokat és minimalizáljuk a méhnyálkahártya megzavarását. Ehhez a páciens anatómiájának jó ismerete és jó ultrahangos vizualizáció szükséges. Az átültetést gyorsan kell elvégezni, hogy az embriók ne legyenek metabolikus stressznek kitéve az átültetésre várva. Az embriókat a méhben a megfelelő pozícióba kell helyezni az optimális beágyazódás érdekében, valamint a petevezeték- és méhnyakterhességek elkerülése érdekében. Nagyon kevés kell ahhoz, hogy ezt szabotáljuk.
Szisztémás okok
Hát, itt a szokásos gyanúsítottakról van szó. A reproduktív korú nők több mint 1/3-a elhízott, és ez minden szinten hatással van a reproduktív működésükre, beleértve a petesejtek minőségét és az endometrium működését is. A terhességi arányok is alacsonyabbnak tűnnek, ha a férfi elhízott, még normális spermaparaméterek esetén is. Természetesen a terhességek lényegesen kockázatosabbak lehetnek a súlyunk növekedésével. A cigarettázás egy másik módosítható tényező, amelynek elsődleges megnyilvánulása a petefészek működésének és a petesejtek minőségének megváltoztatásán keresztül jelentkezik. A petesejtdonációban részesülőkkel végzett vizsgálatokban azonban a klinikai terhességi arány harmadával csökkent, ami egyértelműen a méhnyálkahártyára gyakorolt hatást is jelzi. A passzív dohányzás szintén kimutatták, hogy több mint 50%-kal csökkenti a sikeres terhesség esélyét.
A pajzsmirigy működési zavar, bizonyos antitestek és az emelkedett prolaktinszint a jelek szerint nem befolyásolja az asszisztált reprodukciós technológiák, például az in vitro megtermékenyítés révén történő terhesség esélyeit. A D-vitamin-hiány gyakori, és fontos megvizsgálni, mivel a D-vitamin aktív formáját a méhnyálkahártya választja ki, és hatással van a beágyazódáshoz nélkülözhetetlen génekre. A két legnagyobb vizsgálat (n=267, n=517) azonban azt mutatja, hogy a D-vitamin-pótlásnak nincs hatása a petesejtdonációs ciklusokban, illetve az euploid embrióátültetésben.
Összefoglalás
A rendellenes kromoszómaszámú embriók (embrió aneuploidia) egyértelműen az IVF kudarcának leggyakoribb oka, és ez vezetett a jelenlegi embrióvizsgálati módszerünk kifejlesztéséhez. Azonban számos más, a petesejt fejlődését és az embrió teljesítményét befolyásoló probléma is létezik, amelyek egy kromoszómailag normális embrió beültetésének sikertelenségéhez vezethetnek. Bár e problémák némelyikét jelenleg nem tudjuk befolyásolni, a szakirodalom átfogó ismerete és alkalmazása, a betegek részletes értékelése, valamint laboratóriumaink és technikai képességeink szüntelen felügyelete révén folyamatosan dolgozunk ezek megoldásán.