Bevezetés
A Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) a bőr dermális rétegéből kiinduló alacsony vagy közepes fokú lágyrészszarkóma. Bár történelmileg fibroblasztikus eredetűnek tulajdonították, ma már úgy gondolják, hogy a DFSP a jelenleg uralkodó rákos őssejt hipotézis szerint mesenchymális őssejtekből származik1. 1924-ben Darier és Ferrand írta le először a DFSP entitását, mint “progresszív és visszatérő dermatofibrómát”, kiemelve a helyi kiújulásra való hajlamát.2 A DFSP lokálisan agresszív tumor, és annak ellenére, hogy egyes szövettani jellemzői megegyeznek a fibrohistiocytás tumorokkal, hajlamosabb infiltratív módon növekedni. A DFSP háromdimenziós rekonstrukciói azt mutatták, hogy a tumor szabálytalan alakot vehet fel és villás vagy ujjszerű módon terjedhet.3
Ezek a szabálytalan, csápszerű kiterjedések felelősek a nem megfelelő reszekciót követő helyi kiújulás gyakori klinikai dilemmájáért.4 Az áttétek ritkák, és általában a betegség lefolyásának késői szakaszában jelentkeznek.
Epidemiológia
ADFSP az összes rosszindulatú daganat nagyjából 0,01%-át és az összes lágyrészszarkóma körülbelül 2-6%-át teszi ki.5-6 A becsült incidencia 0,8-5 eset/1 millió fő/év,7-11 ami Amerikában évente nagyjából 1000 új esetet jelent. A feketék körében az incidencia (6,5 per millió) majdnem kétszerese a fehérek körében (3,9 per millió).12 Leggyakrabban 20 és 50 év közötti betegeket érint, bár leírták már gyermekeknél és időseknél is.13 A veleszületett DFSP elismert entitás, de rendkívül ritka.13-16
Klinikai jellemzők
A DFSP általában hosszú, lassú, indolens lefolyású, a korai tumorok fájdalommentes, bőrvastagságú területként jelennek meg (1. ábra). Ezek rózsaszín, sötétvörös vagy akár kékes elszíneződésűek lehetnek, különösen a periférián. Idővel nagyobb csomós tömeggé fejlődnek, és végül nagyméretű gombás elváltozássá alakulhatnak (2. ábra). Amikor a bőr hámrétegébe nőnek, végül kifekélyesedhetnek. A bőr alatti szövetek daganataitól eltérően a DFSP tapad vagy bensőségesen kötődik a felette lévő bőrhöz. Jellemzően nem tapad az alatta lévő struktúrákhoz, a legtöbb daganat felszínes és a diagnózis felállításakor 5 cm-nél kisebb méretű17.
A daganat növekedésének időtartama hónapoktól évekig terjed, és egyes esetekben évtizedekig is eltarthat. A DFSP-t gyakran összetévesztik lipomákkal, mélyen fekvő epidermális cisztákkal, hegekkel, hipertrófiás hegekkel, keloidokkal, dermatofibromákkal, noduláris fasciitissel és rovarcsípésekkel18 , és nem ritka a késleltetett diagnózis. A törzs a leggyakoribb lokalizáció (47%), ezt követi az alsó végtag (20%), a felső végtag (18%), végül a fej és nyak (14%).17
AzDFSP rosszindulatú daganat, de csak 1-4%-ban képez áttétet.17 A metasztázis késői klinikai kimenetelű, és jellemzően csak több helyi kiújulás után jelentkezik.19
A DFSP diagnózisa
Noha rutinszerű képalkotás nem szükséges, a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) hasznos lehet a tumor bruttó helyi kiterjedésének értékelésében, és fontos lehet a nagyobb tumorok esetében a műtét előtti tervezésben. Mint sok más lágyrészdaganat esetében, a T1-súlyozott felvételek alacsony, míg a T2-súlyozott felvételek magasabb jelet mutatnak. Míg az MRI megfelelően körülhatárolja a tumor nagy részét, nem határozza meg a tumor mikroszkopikus kiterjedését. Továbbá nem határozza meg egyértelműen a recidiváló elváltozásokat vagy az oldalirányú infiltrációt, ami jellemző erre az entitásra.20 Elhúzódó vagy recidiváló DFSP-ben szenvedő betegeknél, vagy ha szarkomatózus elváltozások nyilvánvalóak (DFSP-FS (lásd alább)), mellkas CT-t kell készíteni a tüdőáttétek felmérésére.4 A helyi terület CT-vizsgálata hasznos lehet, ha csontos érintettség gyanúja merül fel.4
A diagnózis felállítása magtűvel vagy nyílt metszéses biopsziával történik. Bár a finom tűs aspiráció szerepe megalapozott a kiújuló betegség esetén, a kezdeti biopsziáknak nagyobb mintáknak kell lenniük, amelyek bemutatják a daganat szövettani felépítését.21
Biopszia
A magtű biopszia (vagy magbiopszia) a daganat nagyon kis mennyiségének eltávolítását jelenti, és egy üreges tűnek a bőrön keresztül a vizsgálandó szervbe vagy rendellenességbe történő bevezetésével történik. A tűt ezután a sejtrétegeken belül haladnak előre, hogy mintát vagy magot vegyenek belőle. Ez az eljárás néhány percet vesz igénybe, és ambulánsan elvégezhető.
A metszéses biopszia a daganatnak csak egy részét távolítja el, hogy a patológus megvizsgálhassa. A metszéses biopsziát általában a nagyobb méretű daganatok esetében tartják fenn, és a patológusnak nagyobb mintát kínál, amellyel dolgozhat. Ez a fajta biopszia valamivel magasabb diagnosztikai sikerességi aránnyal rendelkezik, és általában a műtőben végzik.
A kimetszéses biopszia a teljes tumor eltávolításával jár, és általában olyan nagyon kis elváltozásokra tartják fenn, amelyeknél a metszéses biopszia vagy a magtűbiopszia nem célszerű. Általában olyan esetekben végzik, amikor a teljes elváltozás eltávolítása a normális szövetek szűk margójával együtt könnyen kivitelezhető és a beteg által tolerálható. Ezt is gyakran a műtőben végzik.
Stádiumbeosztás
Noha az American Joint Committee on Cancer nem állított fel specifikus rendszert a DFSP stádiumbeosztására, gyakran az American Musculoskeletal Tumor Society Staging System szerint stádiumbeosztják, amely a tumor fokozatán és kompartmentalizációján alapul.22 Egy nemrégiben közzétett, a DFSP-re vonatkozó rövid német irányelvekkel összhangban lévő rendszer megkülönbözteti a helyi tumort (I. fokozat) a csomós disszeminációtól (II. fokozat) és az áttétes betegségtől (III. fokozat).23
Hisztopatológia
A DFSP jellegzetes szövettani megjelenése a storiform vagy “whorled” mintázatban elrendezett monomorf, híg orsósejtekből áll (3. ábra). A korai elváltozások “Grenz-zónát” mutathatnak, amely egy tumormentes régió, amely elválasztja a daganatot a felhámtól. A DFSP szokatlan változatai közé tartozik a Bednar-tumor, amelyet melanin tartalmú sejtek jelölnek,24 a myxoid DFSP, amely interstitialis mucin területeket tartalmaz, és az atrófiás típus.
Az esetek körülbelül 15%-a tartalmaz magas fokú szarkóma komponenst. Ez gyakran, de nem kizárólagosan fibroszarkóma, ezért általában DFSP-FS-nek nevezik. A magas fokú szarkóma része változó méretű lehet, időnként az alapjául szolgáló DFSP-elváltozás nagy részét is magába foglalhatja. Még azokban az esetekben is, amelyekben magas fokú szarkómás komponens alakul ki, az áttétes megbetegedés ritka, és a helyi kiújulás marad a fő probléma.
Immunohisztokémiai elemzés segíthet a diagnózis felállításában. A CD34-festést általában alkalmazzák, és az érzékenység 84 és 100 százalék közötti értéket mutat (4. ábra).25-27 A CD34-pozitivitás a DFSP-FS eseteiben a szarkomatózus elváltozások területein belül elvész. Ezenkívül a hialuronát és a vimentin festése várhatóan pozitív lesz DFSP-ben, míg a CD44, a XIIIa faktor és az S100 festése várhatóan negatív lesz. Az apolipoprotein D kifejeződik a DFSP-ben, és hasznos lehet a tumorok megkülönböztetésében a malignus fibrosus hisztiocytomától (DFSP tx c PDGF receptor inhibitor). Továbbá a COL1A1/PDGFB fúziós gén FISH (fluoreszcens in-situ hibridizáció) segítségével kimutatható a szövetben.28
Genetika
Bizonyított, hogy a DFSP a bőr mesenchymális őssejtjeiből származhat, amelyek a nestin nevű sejtfelszíni fehérjét kódolják.29 A nestin hasznos lehet a DFSP és a dermatofibromák megkülönböztetésében is, és alkalmazható lehet az intraoperatív festés során a Moh-műtétekkel összefüggésben.
A DFSP-k több mint 90%-a specifikus citogenetikai rendellenességet mutat, vagy a 17. és 22. kromoszómát kombináló szupernumeráris gyűrűs kromoszómát, vagy a 17. és 22. kromoszóma közötti kiegyensúlyozatlan kromoszómatranszlokációt. Ma már nyilvánvaló, hogy a gyűrűs kromoszómák a gyakoribb rendellenesség, és a transzlokáció jellemzően csak a gyermekkori DFSP-ben fordul elő.1,4 Ettől függetlenül az eredmény azonos, és a vérlemezke-eredetű növekedési faktor-B gén (PDGFB; 22. kromoszóma) és az erősen expresszálódó kollagén-1-alfa-1 gén (COL1A1; 17. kromoszóma) fúziója határozza meg. Ez a fúziós onkogén és a teljesen funkcionális PDGFB szabályozott expressziójához vezet.30-32 Ez önstimuláló vagy autokrin növekedési jelként szolgál, ami viszont kontrollálatlan sejtosztódáshoz és tumorigenezishez vezet. Mindazonáltal az egyébként igazolt DFSP eseteinek 8%-ában nem azonosítják a COL1A1 és a PDGFB fúziós transzkriptumát, ami arra utal, hogy a DFSP-ben esetleg további gének is szerepet játszhatnak.4
Kromoszómális transzlokációk
A kromoszómális transzlokáció a DNS kromoszómák közötti rendellenes átrendeződése. Ha a transzlokáció két nem homológ kromoszóma között történik, akkor reciprok transzlokációnak nevezzük. A reciprok transzlokációk a hordozóknál általában ártalmatlanok; a vetélések vagy a rendellenességeket mutató gyermekek kockázata azonban megnő. A Robertsonian-transzlokáció két akrocentrikus kromoszómát foglal magában, amelyek a centromer régió közelében egyesülnek a rövid karok elvesztésével. Az így kialakuló kariotípus csak 45 kromoszómát hagy, mivel két kromoszóma összeolvadt. Más transzlokációkhoz hasonlóan a Robertsonian-transzlokáció hordozói fenotípusosan normálisak, de fennáll a kiegyensúlyozatlan ivarsejtek kockázata, ami vetéléshez vagy rendellenes utódokhoz vezet.
A Dermatofibrosarcoma Protuberans kezelése
A DFSP kezelésének fő pillére a műtét. A kiújulás magas aránya miatt a korábbi ajánlások 5 cm-es margóra törekedtek.33
Kik kezelik a DFSP-t?
A bőrgyógyászok rutinszerűen diagnosztizálják és kezelik a bőr elváltozásait. A DFSP legtöbb esetét bőrgyógyász ambulánsan megfelelően tudja kezelni. A nagyon nagy kiterjedésű vagy előrehaladott DFSP esetében, vagy ha nagyobb rekonstrukciós műtétre lesz szükség, multidiszciplináris megközelítés ajánlott. Ez onkológus, bőrgyógyász és patológus bevonásával történik. A mély szöveteket vagy csontokat érintő esetekben szükség lehet egy daganatsebészetre szakosodott ortopéd sebész részvételére. Azokban az esetekben, amikor kiterjedt sebészeti rekonstrukcióra lesz szükség, plasztikai sebész segítségét lehet kérni.
A legújabb NCCN-irányelvek 2-4 cm-es margókat javasolnak a hagyományos sebészeti kezeléssel (5-7. ábra). A helyi recidívák gyakran megmenthetők további reszekcióval, de a helyi morbiditás és az áttétképződés kockázata egyaránt megnő. Esetenként az izolált metasztatikus betegség sebészileg kezelhető.4
A Mohs sebészet megjelenésével a teljes kimetszés mikroszkopikus margókkal kiváló eredményeket hozott, és a csökkent sebészeti morbiditás előnyét kínálja. A széles reszekció és a Mohs-műtét összehasonlító vizsgálatában a széles reszekció 13%-os kiújulási rátával járt együtt, míg a Mohs-műtétnél 5 év alatt nem volt kiújulás.34 Egyre több a bizonyíték arra, hogy a Mohs-műtét az optimális műtéti választás a legtöbb DFSP elváltozás esetében, kivéve a fent említett nagyméretű/előrehaladott DFSP-t, amely kiterjedtebb sebészeti és rekonstrukciós eljárást igényelhet.35,36
Mohs-műtét
A Dr. Fredrick E. Mohs által megalkotott Mohs-műtét mikroszkópikusan ellenőrzött műtét, amely rendkívül hatékony a gyakori bőrrák típusok esetében. A műtét négy lépésből áll:
- A szövetek sebészi eltávolítása.
- A szövetdarab feltérképezése, a szövet lefagyasztása és felvágása, valamint HE vagy más festékkel történő festés.
- A mikroszkópos tárgylemezek értelmezése.
- A műtéti hiba rekonstrukciója.
A beavatkozást általában orvosi rendelőben, helyi érzéstelenítésben végzik. Egy kis szikét használnak a látható daganat körbevágásához. Nagyon kis műtéti margót használnak, általában 1-1,5 mm “szabad margót” vagy érintetlen bőrt. Mivel a Mohs-eljárás mikroszkopikusan ellenőrzött, a daganat pontos eltávolítását biztosítja, miközben az egészséges szöveteket megkíméli.
A hagyományos kemoterápia kevéssé tűnik hasznosnak, azonban az Imatinib molekuláris célzott terápiával történő kezelés eddig korlátozott, de biztató eredményeket hozott.4 Az Imatinib-mezilátot abl-kináz-gátlóként a Philadelphia-kromoszóma pozitív leukémia (krónikus myelogén leukémia) kezelésére tervezték. Az imatinib két további kinázt gátol: a c-KIT-et és a PDGFR-t, ami a DFSP-ben való hatékonyságát magyarázza.28 Az imatinib DFSP-ben való alkalmazása korlátozott, de biztató. Egy sorozatban 10, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségben szenvedő beteg változó választ mutatott az Imatinib-kezelésre. Figyelemre méltó volt az egyik betegnél kimutatott összefüggés a t(17,22) transzlokáció hiánya és az Imatinib-kezelésre adott válasz hiánya között.27 Ma már ajánlás, hogy az Imatinib-kezelés megkezdése előtt molekuláris analízist kell végezni annak biztosítására, hogy a t(17:22) mutáció fennáll-e.37 További beszámolók jelentek meg az áttétes vagy sebészileg nem operálható DFSP sikeres alkalmazásáról. Egy nőbeteg, akinél a hát felső részén recidiváló DFSP és metasztázisok voltak a hónaljban és a tüdőben, egy hónapos kezelést követően jól reagált a kezelésre. Három hónap múlva a tumor jelentősen visszafejlődött, és a komputertomográfiás képalkotás a tüdőmetasztázis majdnem teljes megszűnését mutatta.38 Egy férfi beteget, akinek a combjában DFSP és a gerincében metasztatikus betegség volt, 4 hónapig kezeltek imatinabbal, és a tumor mérete 75%-kal csökkent, ami lehetővé tette a sebészi reszekciót. A reszekált tumor nem mutatott rosszindulatúságra utaló jeleket, ami teljes szövettani választ mutatott a kezelésre.39 Az Imatinib olyan felnőtt betegek kezelésére engedélyezett, akiknek nem operálható, recidiváló vagy metasztatikus DFSP-je van, és akik nem alkalmasak műtétre. Úgy tűnik, hogy az imatinibre adott válasz rövid életű, és sok betegnél egyelőre ismeretlen mechanizmusok révén rezisztencia alakul ki. Ennek ellenére a kezelés olyan tumorok reszekálhatóságát eredményezte, amelyeket a kezelés előtt a szomszédos létfontosságú struktúrák közelsége miatt nem lehetett reszekálhatónak tekinteni.28
DFSP válasza az Imatinibre
Az Imatinib hatékonysága a DFSP kezelésében valószínűleg azzal függ össze, hogy a tumor függ a PDGF ligand konstitutív expresszióját kiváltó közös transzlokációval ettől az útvonaltól. Ez egyedülálló példája egy olyan daganatnak, amely egy specifikus célzott terápiára reagál, amely nem genetikai amplifikáción vagy mutáción alapul. Az imatinib klinikai fejlesztésének korlátja a DFSP kezelésére az, hogy ez egy jóindulatú vagy középsúlyos tumor, amelyben a teljes sebészi reszekció elkerülhetővé teszi a szisztémás terápia szükségességét. Az imatinib valószínűleg csak a nem reszekálható, recidiváló vagy metasztatikus betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál lesz alkalmazható. A DFSP Imatinib-bal történő kezelésének II. fázisú vizsgálatai azonban jelenleg is folynak, és bár néhányat közülük nemrég fejeztek be, egyelőre csak előzetes eredmények állnak rendelkezésre.40-42 További PDGF-receptor-gátlók, köztük a sunitinib, a pazopanib és a sorafenib, jelenleg is értékelés alatt állnak.4,43
Számos tanulmány vizsgálta a sugárterápia alkalmazását a DFSP kezelésében, és a DFSP sugárérzékeny daganatnak számít. Jelenleg korlátozott számú objektív adat áll rendelkezésre a rutinszerű alkalmazás alátámasztására, azonban néhány kisebb sorozatban sikeres alkalmazásról számoltak be. Egy tanulmányban 10 DFSP-s beteget (közülük egy DFSP-FS) műtéttel és posztoperatív sugárterápiával kezeltek. A legutóbbi követés idején (21-185 hónap) a betegek közül kilencnél nem volt kiújulás. A DFSP-FS-ben szenvedő betegnél helyi kiújulás következett be, és végül belehalt a betegségbe.44 A sugárterápia (RT) alkalmazható a helyi kiújulás kockázatának csökkentésére, ha a műtétet és az RT-t kombinálják. Haas és munkatársai 21 sebészileg kezelt beteget vizsgáltak, és 67%-os helyi kontrollt állapítottak meg, 17 kombinált terápiával (műtét és sugárterápia) kezelt betegnél pedig a helyi kontroll 82%-os volt.45 Más áttekintésekben arra a következtetésre jutottak, hogy adjuváns sugárterápia megfontolandó olyan betegeknél, ahol az ismételt műtét csonkítást vagy funkcionális károsodást okozhat.45-46
Prognózis
A DFSP általános prognózisa kiváló. A távoli áttétek általános aránya mindössze 5%, a regionális áttétek aránya pedig 1%.47 Történelmileg a kiújulási arányok magasak voltak, 11%- 53% között mozogtak, de a Mohs-műtétek megjelenésével az arányok csökkentek. A Mohs-műtét még a kiújuló DFSP esetében is 98%-os gyógyulási arányt biztosít.48
A metasztázis rossz prognózissal jár, kevés beteg éli túl a két évet. Az imatinib alkalmazásával elért kezdeti biztató eredmények alapján még az áttétes betegség esetén is javulhat a prognózis.