Modafinil Add-On a bipoláris depresszió kezelésében

A modafinil egy új vegyület, amelyet először narkolepsziában éberségfokozó szerként engedélyeztek, majd később a figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (ADHD) számos kontrollált vizsgálatában biztonságosnak és hatékonynak találtak. A modafinil biokémiai mechanizmusa eltér az ADHD szokásos farmakológiai kezelésétől, például az amfetaminétól, amely dopamint szabadít fel. Bár nincsenek olyan tanulmányok, amelyek szerint a modafinil az amfetamin vagy a metilfenidát felett állna az ADHD vagy a narkolepszia kezelésében, az állat- és humán vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy a modafinil visszaélési potenciálja alacsony, és így kényelmesebb mind az egyes klinikusok, mind az egészségügyi ellátórendszer számára. A modafinil további, stimuláns tulajdonságain alapuló felhasználási lehetőségeit számos további diagnózisban vizsgálták.

A bipoláris depresszió kiemelt kutatási terület, mivel az adatok szerint a bipoláris betegek életük nagy részét klinikailag jelentős depresszióban töltik, és a jelenlegi kezelések nem megfelelőek e bipoláris depressziók kezelésére. A Sachs és munkatársai (1) által nemrégiben a Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) keretében végzett vizsgálat megállapította, hogy a hangulatstabilizátor kiegészítéseként alkalmazott szertralin vagy bupropion kezelésnek nem volt előnye a bipoláris depresszió kezelésében. A folyóirat e számában Frye és munkatársai most a modafinil bipoláris depresszióban végzett multicentrikus vizsgálatáról számolnak be. A vizsgálatban 85 bipoláris zavarban szenvedő, a folyamatos hangulatstabilizáló kezelés ellenére klinikailag jelentős depresszióban szenvedő beteget osztottak be véletlenszerűen. A modafinil kiegészítésre kijelölt betegek 44 százaléka reagált a vizsgálat 6 hete alatt, és csak a placebo kiegészítést kapók 23 százaléka reagált, ami jelentős különbség.

Korábbi vizsgálatok nem találták a modafinilt hatékonynak az unipoláris depresszióban (2) . Kísértő a gondolat, hogy ez a pszichomotoros retardáció nagyobb gyakoriságát tükrözheti a bipoláris depresszióban, amely ezért jobban reagál a modafinilre. A Frye és munkatársai által végzett vizsgálatban azonban a fáradtság és az álmosság mérései nem különböztek a modafinil és a placebo kezelés után.

A mániás váltás nem volt gyakoribb a modafinil, mint a placebo alkalmazása esetén. A modafinil átlagos napi adagja azonban csak 174 mg volt (maximum 200 mg), és a narkolepsziával és ADHD-val kapcsolatos vizsgálatokban néha sokkal nagyobb adagokat alkalmaztak. A Frye és munkatársai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknél korábban már előfordult stimulánsok okozta mánia. A mánia kockázatát a modafinil bipoláris depresszióban történő klinikai alkalmazása esetén a beteg előzményei alapján kell értékelni, különösen, ha a dózis 200 mg feletti titrálása szükséges.

A vizsgálatban részt vevő betegek több mint fele antidepresszánst is szedett. Míg a Sachs és munkatársai tanulmány azt sugallta, hogy egyes antidepresszánsok kevéssé segítenek a bipoláris depresszióban (1) , más, a Sachs és munkatársai tanulmányban nem szereplő antidepresszánsok hatásosnak bizonyultak a bipoláris depresszióban, különösen a noradrenalin-visszavétel-gátló tulajdonságú antidepresszánsok (3) . Az antidepresszánsok terápiás hatása a bipoláris depresszióban idővel alakul ki, és a Frye és munkatársai cikkében nem világos, hogy az antidepresszánsokat kapó betegek közül hányan szedték ezeket a gyógyszereket már hosszú ideje, vagy csak a vizsgálat előtt két héttel kezdték el szedni őket.

A jelen vizsgálatban a modafinilre adott betegek válaszadási aránya 44% volt, ami a szerzők szerint hasonló a bipoláris depresszió antidepresszáns kezelésével kapcsolatos számos korábbi vizsgálat válaszadási arányához (4) . A Frye és munkatársai által vizsgált betegek több mint fele már szedett antidepresszánst és hangulatstabilizálót. A körülbelül 23%-os válaszadási arány nem különbözött az antidepresszánst plusz placebót kapók és a csak placebót kapók között. Ez arra utalhat, hogy a jelen betegcsoport az antidepresszánsok sikertelenségét képviselte, de az arány hasonló a Sachs és munkatársai (1) vizsgálatában a placebóval, illetve bupropionnal vagy paroxetinnel kezelt bipoláris depressziós betegeknél mért körülbelül 23%-os válaszadási arányhoz. Nyilvánvaló, hogy a bipoláris depresszió diagnózisának kritériumainak megfelelő betegcsoportok között sok különbség van.

A jelen vizsgálat kettős vak volt, de minden résztvevő, mind az orvosok, mind a betegek tudták, hogy egy új, stimulánsszerű tulajdonságokkal rendelkező gyógyszer vizsgálatáról van szó. Valószínű, hogy a vizsgálatba utalt megfelelő betegek saját maguk és orvosaik úgy érezték, hogy stimulánsszerű vegyületre van szükségük, talán fáradtság, kedvetlenség vagy pszichomotoros retardáció miatt. A feltűnő nyugtalansággal vagy álmatlansággal küzdő betegeket kevésbé valószínű, hogy beutalják őket egy olyan vizsgálatba, amelyben esetleg stimulánst kapnának, vagy beleegyeznének, hogy részt vegyenek benne. Részben ez lehet a felelős a pozitív eredményekért.

Nemegyszer előfordul, hogy az új vegyületekkel kapcsolatos, a vizsgálók által kezdeményezett kisebb vizsgálatok pozitív eredményeket találnak, de a nagyobb vizsgálatok nem erősítik meg azokat. Eléggé bevett szokás egy kis pozitív vizsgálat után megjegyezni, hogy azt egy sokkal nagyobb vizsgálatban kellene megerősíteni. Ez nem biztos, hogy általános szabály, mert egy nagyobb vizsgálatban a vizsgálók elveszíthetik a motivációt, hogy olyan megfelelő alcsoportot válasszanak ki, amely reagálhat a vizsgált vegyületre. Biológiailag valószínűsíthető, hogy a modafinil hasznos lehet a bipoláris depresszió egyes eseteiben, és a 85 betegen végzett jelenlegi eredmények alátámasztják ezt a lehetőséget. Egy talán 300 betegen végzett vizsgálat talán megterhelné a résztvevő központok toborzási kapacitását, és arra késztetné őket, hogy kevésbé legyenek diszkriminatívak a betegek kiválasztásában. Ez a stratégia nem biztos, hogy végleges további ismeretekhez vezet a modafinil hasznosságáról egyes bipoláris depressziós betegek esetében.

Jelenti-e a jelen vizsgálat azt, hogy a modafinil minden bipoláris depressziós beteg számára a legmegfelelőbb kezelés? El kell kerülnünk azt a feltételezést, hogy a bipoláris depresszió mint diagnosztikai egység esetében egy kezelés statisztikai előnye minden, ebben a heterogén állapotban szenvedő beteg esetében releváns. A jelen vizsgálatban részt vevő betegek mindannyian hangulatstabilizálót szedtek. A hangulatstabilizáló kezelés megkezdése lenne az első választás minden olyan beteg esetében, akit nem így kezelnek. A Frye és munkatársai által vizsgált betegek közül sokan egy hangulati stabilizátort szedtek, és Young és munkatársai (5) kimutatták, hogy egy második hangulati stabilizátor hozzáadása gyakran hatásos lehet olyan betegeknél, akiknél a bipoláris zavar depressziós visszaesése az egyik hangulati stabilizátor szedése mellett következett be. Tekintettel arra, hogy a modafinil drága kezelés, könnyen lehet, hogy vannak olyan bipoláris depressziós betegek, akiknek megfelelő kezelés lenne egy noradrenalinra is hatásos reuptake-gátló, például a venlafaxin (3) .

Volt néhány preklinikai vizsgálat olyan potenciális ébrenlét-indukáló kezelésekkel kapcsolatban, amelyek biokémiailag az agyban lévő hisztamin H 3 receptor gátlásával működnek. A modafinil azonban még olyan egerekben is viselkedési hatásokat mutat, amelyek H 3 receptorát genetikailag kiiktatták (6) . Lehetséges, hogy a modafinil a hipokretin-rendszerre (7) hat, egy olyan egyedülálló peptid neurotranszmitter-rendszerre, amely narkolepsziában kóros, de nem valószínű, hogy kulcsszerepet játszik a bipoláris depresszió biokémiai mechanizmusában. Ezért a modafinilre úgy is gondolhatunk, mint a bipoláris depresszió nem specifikus vagy tüneti kezelésére. A közelmúltban végzett vizsgálatok szerint egyrészt az olyan különböző kezelések, mint a ketamin (8) , egy N -metil-d -aszparaginsav receptorokat antagonizáló érzéstelenítő, másrészt a testmozgás (9) hasznosnak bizonyultak a depresszióban. Lehet, hogy a klinikus számára a bipoláris depresszióban szenvedő betegnek a legjobb módja a tüneti, nem pedig a hipotézisekhez kötött gondolkodásmód.