OMIM bejegyzés – # 203700 – MITOCHONDRIAL DNS DEPLETION SYNDROME 4A (ALPERS TYPE); MTDPS4A

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel a mitokondriális DNS (mtDNS) depletiós szindróma-4A (MTDPS4A), amely Alpers-szindrómaként jelentkezik, a 15q26 kromoszómán található mitokondriális DNS-polimeráz gamma (POLG; 174763) gént kódoló nukleáris gén homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációja okozza.

A mitokondriális DNS-depléciós szindróma-4A, más néven Alpers-szindróma, egy autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet a pszichomotoros retardáció, a nehezen kezelhető epilepszia és a májelégtelenség klinikai triász jellemez csecsemőkben és kisgyermekekben. A patológiai leletek közé tartozik az agyi szürkeállomány neuronvesztése reaktív asztrocitózissal és májcirrózissal. A betegség progresszív, és gyakran 3 éves kor előtt hepatikus elégtelenség vagy status epilepticus miatt halálhoz vezet (Milone és Massie áttekintése, 2010).

Egyes érintett egyéneknél enyhe intermittáló 3-metilglutaconsavuria és a mitokondriális oxidatív foszforiláció hibái is előfordulhatnak (Wortmann és mtsai., 2009).

Az autoszomális recesszív mtDNS-depléciós szindrómák genetikai heterogenitásának tárgyalását lásd MTDPS1 (603041).

Az Alpers-szindrómára jellemző neuropatológiai elváltozások, nevezetesen a lamináris kérgi nekrózis, a FARS2 gén (611592) mutációja által okozott kombinált oxidatív foszforilációs deficiencia-14 (COXPD14; 614946) és a NARS2 gén (612803) mutációja által okozott COXPD24 (616239) egyes betegeknél is megfigyelhető.

Bernard Alpers (1931) leírta egy 4 hónapos kislány neuropatológiáját és klinikai jellemzőit, akinek egy hónapos betegségét nehezen kezelhető generalizált rohamok jellemezték. A betegséget “a nagyagy szürkeállományának diffúz progresszív degenerációjának” nevezte. Morse (1949) egy örökletes myoclonus epilepsziában szenvedő testvérpárról számolt be, akiket később Ford és munkatársai (1951) “az agyi szürkeállomány gyermekkori familiáris degenerációjában” szenvedőnek nyilvánítottak, hasonlóan Alpers (1931) eseteihez. Családi esetekről számoltak be Palinsky és munkatársai (1954), valamint Christensen és Hojgaard (1964) is.

Alberca-Serrano és munkatársai (1965) egy olyan családról számoltak be, amelyben 6 testvérből 4 volt érintett az anoxiás encephalopathia következtében kialakuló spasztikus diplegiában, amelyet “Alpers-szindrómának” neveztek el. A szülők nem voltak rokonok. Az apa több rokona is ugyanabban a rendellenességben szenvedhetett. Minden érintett tag heves görcsökkel reagált a fertőzésekre. A szerzők azt feltételezték, hogy ez családi hajlamot jelent, és hogy az agykárosodás az anoxia másodlagos következménye.

Blackwood és munkatársai (1963) 2 testvért írtak le, akiknél a diffúz agyi degeneráció (Alpers-kór) májzsugorral társult. Wefring és Lamvik (1967) testvérpárt írtak le, akiknél 11 és 14 hónapos korukban görcsök alakultak ki, majd progresszív hipotónia, demencia és sárgaság következett be 4 és 2 héttel a 15 és 20 hónapos korban bekövetkezett halál előtt. Az Alpers-kór jellegzetes leletei mellett a máj kiterjedt atrófiát mutatott fibrózissal, gyulladással és epevezeték-proliferációval. A diagnózist a boncolás során állították fel.

Sandbank és Lerman (1972) 3 Alpers-kóros testvérről számolt be, akiket progresszív mentális retardáció, görcsök, merevség és az agykéreg degenerációja jellemzett. A neuropatológiai vizsgálat az agykéreg dezorganizációját mutatta ki neuronvesztéssel és asztroglia proliferációval. Változó méretű abnormális mitokondriumokat találtak, némelyikben elektronsűrű zárványokkal. A szerzők autoszomális recesszív öröklődést feltételeztek.

Huttenlocher és munkatársai (1976) 2 testvérpárról számoltak be, mindegyikben 2 érintett gyermekkel. A klinikai jellemzők közé tartozott a korán (átlagosan 2 évesen) kezdődő késleltetett motoros fejlődés, hányás, multifokális rohamok, status epilepticus, stupor, hypotonia, bénulás, megnövekedett liquorfehérje, és a később kezdődő májbetegség. Gyakran fordult elő időszakos, megmagyarázhatatlan láz. Egyik gyermek sem élte túl a 3 éves kort. A patológiai vizsgálat az agyi szürkeállomány degenerációját mutatta ki neuronvesztéssel és reaktív asztrocitózissal az agyban, valamint zsírfelhalmozódást és cirrózist a májban. A szerzők elvetették az anoxiás encephalopathia gondolatát, és azt javasolták, hogy a szindróma autoszomális recesszív öröklődésű családi rendellenesség. Huttenlocher és munkatársai (1976) megjegyezték, hogy a máj érintettsége hiányzott néhány korábban bejelentett esetben, beleértve az Alpers (1931) által közölt esetet is.

Harding (1990) 32 betegnél áttekintette az Alpers-szindróma klinikai, neurológiai, elektrofiziológiai és szövettani jellemzőit. A születés általában normális volt, csecsemőkorban némi fejlődési késéssel, gyakran hipotóniával és hányási rohamokkal. A görcsrohamok általában hirtelen kezdődtek, és bár a májbetegség klinikai jelei gyakran később jelentek meg, a májbetegség biokémiai bizonyítékai néha már a görcsrohamok megjelenése előtt jelen voltak. Az EEG és a vizuális kiváltott potenciálok kórosak voltak. A legtöbb beteg 3 éves kora előtt meghalt. Ritkábban késői megjelenés is előfordult, akár 25 éves korig is. Néhány betegnél látászavarok is előfordultak. A máj patológiai leletei, beleértve a zsíros elváltozásokat, az epevezeték rendellenes felépítését és a fibrózist, nem voltak összefüggésben a görcsoldó kezeléssel. A neuropatológia súlyos agykérgi neurodegenerációt és asztrocitózist mutatott. A sorozatukban szereplő 26 családból 12-ben 2 vagy 3 testvér volt érintett, köztük egy ikerpár.

Frydman és munkatársai (1993) 2 család 8 betegének esetéről számoltak be. Az első családban a kezdet prenatális volt; a 4 vizsgált betegnél súlyos mikrokefáliát, méhen belüli növekedési elmaradást és a magzati akinézia tipikus megnyilvánulásait, köztük retrognathiát, ízületi korlátozottságot és mellkasi deformitást találtak. A második családban egy korai csecsemőkori formát mutattak ki. Az érintett utódok mindegyikénél micrognathia volt, és egynél a másik családban tapasztaltakhoz hasonló magzati akinézia leleteit találták. A mikrokefália születéskor enyhe volt, és az életkor előrehaladtával súlyosbodott. A refrakter újszülöttkori görcsök, nyelési nehézségek és tüdőgyulladás mindkét családban megnehezítette a betegek klinikai lefolyását, és valamennyi csecsemő 20 hónapos kora előtt meghalt. Az átfogó biokémiai és anyagcsere-vizsgálatok mindkét családban normális eredményt hoztak, és a diagnózist alátámasztotta a komputertomográfián kimutatott kiterjedt progresszív agysorvadás és a tipikus szövettani leletek; például a parietális kéreg szivacsos állapotot mutatott a neuronok fokálisan hangsúlyos, súlyos elvesztésével. A kisagykéregben szinte az összes granuláris sejt és a perzisztens Purkinje-sejtek súlyos elvesztése volt kimutatható. A dendritikus arborizáció rendellenességei is megfigyelhetőek voltak. Mindkét család izraeli arab etnikumú volt, és a szülők mindkét esetben első unokatestvérek voltak.

Harding és munkatársai (1995) 2 nem rokon 17 és 18 éves lány szokatlan esetéről számoltak be, akiknél progresszív encephalopathia, vizuális jelek és tünetek, többféle gyógyszerrezisztens roham és májelégtelenség fordult elő. Az agyi képalkotás az occipitális lebenyben mutatott elváltozásokat, az EEG pedig lassú hullámokat mutatott polyspike-okkal. Mindkét beteg gyors degeneratív lefolyású volt, és a betegség kezdetétől számított 8 hónapon belül meghalt.

De Vries és munkatársai (2007) 3 nem rokon betegről számoltak be, akik POLG mutáció miatt Alpers-szindrómában szenvedtek. A betegség kezdetekor az életkor 4 és 8 hónap között volt, és mindannyian 17 hónapos korukban haltak meg. Mindegyiküknél súlyos gyengélkedési zavar, fejlődési elmaradás, hipotónia, görcsrohamok és májelégtelenség fordult elő. Kettőnél késleltetett agyi myelinizáció, egynél pedig agyi atrófia volt. A vizeletben található aminosavak különböző mintázatot mutattak, beleértve a trikarbonsavciklus köztitermékeit, 3-metilglutaconsavuriát, etil-malonsavuriát, dikarbonsavuriát és magas laktátszintet. Mindhárom betegnél az ATP-termelés is jelentősen csökkent, ami a mitokondriális oxidatív foszforiláció hibájára utal.

Wiltshire és munkatársai (2008) egy 17 éves lányról számoltak be, aki kezelhetetlen epilepsziával és nemrég kezdődött enyhe ügyetlenséggel jelentkezett. A fejlődési mérföldkövek, az intelligencia, a látás és a hallás egyébként normális volt. A következő 2 hónap során a lányt többször felvették status epilepticus vagy encephalopathia miatt, és fokozatosan romlott a neurológiai állapota, memóriazavarral, beszédzavarral és hemiparézissel. A különböző antikonvulzív szerekkel végzett kezelés egybeesett a máj állapotának progresszív romlásával. Az MRI-leletek kezdetben normálisak voltak, de a T2-súlyozott képeken a kortikális és szubkortikális fehérállományban és a bazális ganglionokban megnövekedett jelet mutató progresszív eltérést mutattak. 17 évesen, 9 hónapos korában halt meg neurológiai állapota következtében fellépő légzési elégtelenségben. A genetikai elemzés összetett heterozigóta mutációt azonosított a POLG génben.

Az Isohanni és munkatársai (2011) 136 különböző súlyos neurológiai rendellenességben szenvedő gyermek közül 6 családból 7 beteget azonosítottak összetett heterozigóta POLG-mutációval. A betegség kezdete akut vagy szubakut volt, gyakran megelőző fertőzéssel. Mindannyian súlyos enkefalopátiás fenotípust mutattak, kezelhetetlen epilepsziával és májérintettséggel, kivéve 1 beteget, akinél nem volt májérintettség. A valproátnak kitett betegek mindegyikénél végzetes májtoxicitás alakult ki. Isohanni és munkatársai (2011) arra a következtetésre jutottak, hogy bár a POLG-mutáció nem gyakori oka a gyermekkori izolált epilepsziának vagy ataxiának, a POLG-gént tanulmányozni kell a máj érintettségével járó progresszív epilepsziás encephalopathiában szenvedő gyermekeknél.

Klinikai variabilitás

Kurt és munkatársai (2010) 4 betegről számoltak be, akiknél a POLG-hez kapcsolódó hepatocerebrális rendellenesség pszichomotoros késéssel, rohamokkal és májbetegséggel járt, ami leginkább az Alpers-szindrómának felel meg. Egy nem rokon lány és egy fiú összetett heterozigóta volt a P1073L (174763.0022) és A467T (174763.0002) mutációra. Mindkettőjüknél fejlődési késés volt. A kislány születésekor hipotóniás volt, később pedig alacsony termetű, neuroszenzoros halláskárosodás, cöliákia, májműködési zavar májfibrózissal és gasztrointesztinális pszeudobstrukció diszmotilitással, amely az MNGIE-szindrómára (MTDPS4B; 613662) emlékeztető allélbetegségre. Az agyi MRI jelrendellenességeket mutatott a bazális ganglionokban és a talamiban. A kislány 9 éves korában meghalt. A fiúnál status epilepticus volt kómával, cholestasis, optikai atrófia, hyperplasticus gastropathia gyomorfekéllyel, és 3 év 4 hónapos korában halt meg. Ezenkívül 2 fiú a P1073L és a W748S (174763.0013), illetve a G848S (174763.0006) összetett heterozigóta volt. Az egyik gyermeknél súlyos figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar volt motoros és verbális tikkekkel, status epilepticus kómával és myoclonusszal, májműködési zavar, valamint kavitáció a nagyagyban, a talamuszban, a kisagyban és a bazális ganglionokban. 13 éves korában halt meg. A másik gyermeknél gyenge növekedés, hipotónia, rohamok és bélhipomotilitás volt, és 10 hónapos korában halt meg. Kurt és munkatársai (2010) hangsúlyozták a POLG-mutációkhoz társuló fenotípusos variabilitást, és megjegyezték, hogy az egyes társuló rendellenességeknél különböző jelek és tünetek fordulhatnak elő. A 4 gyermek közül háromnak gasztrointesztinális diszmotilitása volt, ami arra utal, hogy a P1073L mutáció összefüggésbe hozható ezzel a sajátossággal.

A piruvát-anyagcsere és a NADH-oxidáció zavarával járó eseteket írtak le (Gabreels és mtsai. (1981, 1984)).

Naviaux és munkatársai (1999) egy mtDNS-deplécióban és Alpers-szindrómában szenvedő betegnél a légzési lánc I., II/III. és IV. komplexének globális csökkenését és a mitokondriális DNS-polimeráz gamma aktivitásának hiányát találták.

Gauthier-Villars és munkatársai (2001) megerősítették a mitokondriális légzési lánc rendellenességeit 4 nem rokon Alpers-szindrómás beteg májában. Egy betegnél az I-es komplex, egy másiknál a IV-es komplex hiánya, 2 betegnél pedig az I-es és IV-es komplexek kombinált hiánya fordult elő.

Naviaux és Nguyen (2004) 3 Alpers-szindrómás betegről számolt be, akik homozigóta voltak a POLG gén egy mutációjára (E873X; 174763.0008). Később korrekciót tettek közzé (Naviaux és Nguyen, 2005), amely szerint 1 Alpers-szindrómás család 2 érintett betege a POLG gén 2 mutációja miatt összetett heterozigóta volt: E873X és A467T (174763.0002). Naviaux és Nguyen (2005) azt állította, hogy a POLG génben egy közös 4-bp-s inszerció megléte eredményezte a hibás kezdeti eredményeket. A család klinikai jellemzőit Naviaux és munkatársai (1999) írták le.

Davidzon és munkatársai (2005) 4 Alpers-szindrómás betegnél a POLG gén 2 mutációjára (174763.0006 és 174763.0013) vonatkozó összetett heterozigóziát azonosítottak. A 3 beteg májbiopsziája 87 és 94% közötti mitokondriális DNS-csökkenést mutatott, és mind a 4 betegnél az mtDNS-kódolt légzési lánc komplexek csökkent aktivitása volt kimutatható.

Ferrari és munkatársai (2005) 8 Alpers-szindrómás betegnél azonosítottak mutációkat a POLG génben.

Nguyen és munkatársai (2005) egy Alpers-szindrómás gyermekről számoltak be, aki homozigóta volt a POLG gén A467T mutációjára (174763.0002). A betegségben szenvedő többi gyermektől eltérően nála a betegség későn, 8,5 éves korában kezdődött, és 9 éves korában elhalálozott.

Az Ashley és munkatársai (2008) 24 biallelikus POLG-mutációval rendelkező gyermekből származó sejtfenotípus vizsgálatában, akik közül 21 gyermek klinikai diagnózisa Alpers-szindróma volt, azt találták, hogy a sejtek mtDNS-tartalma tükrözi a genotípust. A májban és/vagy izomban mtDNS-hiányban szenvedők legalább 1 miszense vagy nonsense mutációval rendelkeztek valamely katalitikus doménben, akár a polimeráz, akár az exonukleáz régióban. A 10 részletesen elemzett beteg közül négynél a fibroblasztokban az mtDNS-csökkenés progresszív, mozaikos mintázatát mutatták, és mindegyiküknél a POLG katalitikus doménjében biallelikus mutáció volt. Ezek a betegek súlyos klinikai fenotípust mutattak, korai, 1 éves kor előtti megjelenéssel, májkárosodással és 16 hónapos korban bekövetkezett halállal. Sejtjeik légzési láncdefektusokat mutattak. A gén linker régiójában 2 mutációval rendelkező betegek nem mutattak mtDNS-csökkenést, és a legenyhébb fenotípust mutatták, gyermek- vagy serdülőkorban kezdődött, és a májat alig érintette. A vizsgálat azt is megállapította, hogy az átlagos mtDNS-tartalom az mtDNS-kimerülésben szenvedő betegeknél a sejtkultúrában történő sorozatos passzázs során csökkent, amit Ashley és munkatársai (2008) az mtDNS-replikáció megakadásának következményének tartottak, ami arra utal, hogy a POLG mindkét katalitikus működésére szükség van a mitokondriális replikációban.

Genetikai heterogenitás

Wortmann és munkatársai (2009) 3 nem rokon, 2 holland és 1 német származású, hepatocerebrális szindrómával társuló enyhe intermittáló 3-metilglutaconsavuriával járó betegről számoltak be. Az első betegnél születéskor szubepidermális vérzés és kétoldali enyhe periventrikuláris leukomalacia volt. 3,5 hónapos korában epilepsziája, hipertóniája és késleltetett pszichomotoros fejlődése volt. 2 éves korától megmagyarázhatatlan encephalopathiás időszakai voltak atóniával, apnoéval és stuporral. Az agyi MRI enyhe periventrikuláris leukomaláciát, szabálytalanul kiszélesedett kamrákat, gracile corpus callosumot és részleges pachygyriát mutatott. A májenzimek átmeneti emelkedését is észlelte, ami a máj érintettségére utal. 3 éves korában encephalopathiás állapotban kardiorespiratorikus elégtelenségben halt meg. A második beteg 26 hetes terhességgel, méhen belüli növekedési elmaradással született. Gyermekkori encephalopathiája volt epilepsziával, késleltetett pszichomotoros fejlődéssel, hypo- és hyperthermiával, fájdalomrezisztenciával és súlyos fejlődési zavarral. 9 éves korában valproinsav beadása után stroke-szerű epizódot szenvedett hemiplegiával. Többszervi elégtelensége is volt májműködési zavarral, de felépült. A harmadik betegnél súlyos mikrokefália, diszmorfiás vonások, pszichomotoros retardáció, fejletlenség, hipotónia, epilepszia és sikertelenség volt. Visszatérő hipertermia epizódokban, májműködési zavarokban és kezelhetetlen rohamokban szenvedett, és 2,5 éves korában meghalt. Mindezen betegek biokémiai vizsgálatai a mitokondriális oxidatív foszforiláció hibájára utaltak. Bár a rendellenesség molekuláris alapját nem sikerült megállapítani, Wortmann és munkatársai (2009) megjegyezték, hogy a betegek fenotípusa hasonló volt a De Vries és munkatársai (2007) által közölt Alpers-szindrómás betegekéhez.

Amint Harding (1990) az Alpers-szindrómáról szóló áttekintésében megjegyezte, a múltban nagy volt a zavar a betegség nosológiáját, patogenezisét és diagnózisát illetően. Úgy tűnt, hogy egyes bejelentett eseteket születéskori anoxia vagy betegség okozta, míg mások családi eredetűek voltak, normális születés esetén. Az agykárosodásról azt is gondolták, hogy a nehezen kezelhető rohamok vagy májtoxicitás következménye, és úgy vélték, hogy a májkárosodást egyes esetekben a görcsoldó gyógyszerek okozták.