Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegségben alkalmazott gyógyszerek. Dipeptidil-peptidáz 4 (DPP4) gátlók, ATC kód: A10BH03
Hatásmechanizmus és farmakodinamikai hatások
A szaxagliptin egy igen hatékony (Ki: 1,3 nM), szelektív, reverzibilis, kompetitív, DPP4-gátló. A 2. típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a szaxagliptin adása a DPP4 enzimaktivitás 24 órás gátlásához vezetett. Orális glükózterhelést követően ez a DPP4-gátlás az aktív inkretin hormonok, köztük a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotrop polipeptid (GIP) keringő szintjének 2-3-szoros növekedését, a glükagon koncentrációjának csökkenését és a glükózfüggő béta-sejtek válaszkészségének növekedését eredményezte, ami magasabb inzulin- és C-peptidkoncentrációt eredményezett. A hasnyálmirigy béta-sejtjeiből származó inzulin emelkedése és a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiből származó glükagon csökkenése alacsonyabb éhgyomri glükózkoncentrációval és csökkent glükózkilengéssel járt együtt orális glükózterhelést vagy étkezést követően. A szaxagliptin javítja a glikémiás kontrollt azáltal, hogy csökkenti az éhomi és a posztprandiális glükózkoncentrációt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
Randomizált, kontrollált, kettős vak klinikai vizsgálatokban (beleértve a fejlesztési és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokat) több mint 17 000 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget kezeltek szaxagliptinnel.
Glikémiás kontroll
A 2. típusú cukorbetegségben szenvedő összesen 4148 beteget, köztük 3021 szaxagliptinnel kezelt beteget randomizáltak 6 kettős vak, kontrollált klinikai biztonságossági és hatékonysági vizsgálatban, amelyeket a szaxagliptinnek a glikémiás kontrollra gyakorolt hatásának értékelése céljából végeztek. A napi egyszeri 5 mg szaxagliptinnel végzett kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi plazma glükóz (FPG) és a posztprandiális glükóz (PPG) tekintetében a placebóhoz képest monoterápiában, metforminnal kombinálva (kezdeti vagy kiegészítő terápia), szulfonilureával kombinálva és tiazolidindionnal kombinálva (lásd 2. táblázat). A szaxagliptinnel kapcsolatban nem volt látható változás a testsúlyban sem. A HbA1c-érték csökkenése minden alcsoportban megfigyelhető volt, beleértve a nemet, az életkort, a fajt és a kiindulási testtömegindexet (BMI), és a magasabb kiindulási HbA1c-érték nagyobb korrigált átlagos változással járt a kiindulási értékhez képest a szaxagliptinnel.
Szaxagliptin monoterápiaként
Két kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatot végeztek a szaxagliptin monoterápia hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Mindkét vizsgálatban a napi egyszeri szaxagliptinkezelés jelentős HbA1c-javulást eredményezett (lásd a 2. táblázatot). E vizsgálatok eredményeit megerősítette két későbbi 24 hetes regionális (ázsiai) monoterápiás vizsgálat, amelyben az 5 mg-os szaxagliptint placebóval hasonlították össze.
Szaxagliptin a metforminterápia kiegészítéseként
A metformin kiegészítéseként végzett 24 hetes placebokontrollos vizsgálat célja a metforminnal kombinált szaxagliptin hatékonyságának és biztonságosságának értékelése volt olyan betegeknél, akiknél a glikémiás kontroll nem volt megfelelő (HbA1c 7-10%), és csak metformint kaptak. A szaxagliptin (n=186) jelentős javulást eredményezett a HbA1c, az FPG és a PPG tekintetében a placebóhoz (n=175) képest.
A HbA1c, a PPG és az FPG javulása az 5 mg szaxagliptin plusz metformin kezelést követően a 102. hétig fennmaradt. A szaxagliptin 5 mg plusz metformin (n=31) HbA1c-változása a placebo plusz metformin (n=15) kezeléshez képest -0,8% volt a 102. héten.
Szaxagliptin kiegészítés metforminhoz, összehasonlítva SU kiegészítés metforminhoz
Egy 52 hetes vizsgálatot végeztek a metforminnal kombinált 5 mg szaxagliptin (428 beteg) és a metforminnal kombinált szulfonilurea (glipizid, 5 mg, szükség szerint 20 mg-ig titrálva, átlagos adag 15 mg) hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére 858, nem megfelelő glikémiás kontrollban (HbA1c 6.5%-10%) csak metforminnal kezeltek. Az átlagos metformin adag megközelítőleg 1900 mg volt mindegyik kezelési csoportban. 52 hét elteltével a szaxagliptin- és a glipizid-csoportban hasonló átlagos HbA1c-csökkenés volt a kiindulási értékhez képest a per-protokoll-elemzésben (-0,7% vs. -0,8%, illetve mindkét csoportban 7,5%-os átlagos kiindulási HbA1c). A szándékos kezelésre irányuló elemzés következetes eredményeket mutatott. Az FPG-csökkenés a szaxagliptin-csoportban valamivel kisebb volt, és a vizsgálat első 24 hete alatt több volt a megszakítás (3,5% vs. 1,2%) az FPG-kritériumok alapján a hatékonyság hiánya miatt. A szaxagliptin a hipoglikémiás betegek szignifikánsan kisebb arányát eredményezte, 3%-ot (19 esemény 13 alanynál), szemben a glipizid 36,3%-ával (750 esemény 156 betegnél). A szaxagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási értékhez képest szignifikánsan csökkent, szemben a glipiziddel kezelt betegek súlygyarapodásával (-1,1 vs. +1,1 kg).
A metformin mellé adott szaxagliptin és a metformin mellé adott szitagliptin összehasonlítása
A metformin mellé adott 5 mg szaxagliptin (403 beteg) és a metformin mellé adott 100 mg szitagliptin (398 beteg) hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére 18 hetes vizsgálatot végeztek 801, önmagában metforminnal nem megfelelő glikémiás kontrollban részesülő betegnél. 18 hét elteltével a szaxagliptin nem volt rosszabb a szitagliptinnél a HbA1c-érték átlagos csökkenése tekintetében a kiindulási értékhez képest mind a protokoll szerinti, mind a teljes elemzési csoportban. A szaxagliptin és a szitagliptin HbA1c-értékének a kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az elsődleges protokollonkénti elemzésben -0,5% (átlag és medián), illetve -0,6% (átlag és medián) volt. A megerősítő teljes elemzési sorozatban az átlagos csökkenés -0,4% és -0,6% volt a szaxagliptin és a szitagliptin esetében, a medián -0,5%-os csökkenés mindkét csoport esetében.
Szaxagliptin és metformin kombinációban kezdeti terápiaként
Egy 24 hetes vizsgálatot végeztek a metforminnal kombinált 5 mg szaxagliptin hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére kezdeti kombinációs terápiaként kezelés-naiv, nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező (HbA1c 8-12%) betegeknél. A szaxagliptin 5 mg és metformin kombinációjával végzett kezdeti kezelés (n=306) jelentős javulást eredményezett a HbA1c, az FPG és a PPG tekintetében, összehasonlítva a szaxagliptin (n=317) vagy a metformin önmagában (n=313) kezdeti kezeléssel. A HbA1c-érték csökkenése a kiindulási értéktől a 24. hétig a kiindulási HbA1c-érték alapján meghatározott valamennyi értékelt alcsoportban megfigyelhető volt, és nagyobb csökkenés volt megfigyelhető azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási HbA1c-értéke ≥10% volt (lásd a 2. táblázatot). A HbA1c, a PPG és az FPG javulása az 5 mg szaxagliptin plusz metformin kezdeti kezelését követően a 76. hétig fennmaradt. A szaxagliptin 5 mg plusz metformin (n=177) HbA1c-változása a metformin plusz placebóval (n=147) összehasonlítva -0,5% volt a 76. héten.
Szaxagliptin a glibenclamid-terápia kiegészítéseként
Egy 24 hetes placebo-kontrollált kiegészítő vizsgálatot végeztek a glibenclamiddal kombinált szaxagliptin hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére olyan betegeknél, akiknek a felvételkor nem volt megfelelő a glikémiás kontrollja (HbA1c 7,5-10%), és csak a glibenclamid szubmaximális dózisát kapták. A szaxagliptint egy szulfonilurea fix, köztes dózisával (7,5 mg glibenklamid) kombinálva összehasonlították a glibenklamid magasabb dózisára történő titrálással (a placebo plusz glibenklamid csoportban a betegek körülbelül 92%-át a végső napi 15 mg-os teljes dózisra titrálták). A szaxagliptin (n=250) szignifikáns javulást eredményezett a HbA1c, az FPG és a PPG tekintetében a magasabb dózisú glibenklamidra történő titráláshoz képest (n=264). A HbA1c és a PPG javulása az 5 mg-os szaxagliptin kezelést követően a 76. hétig fennmaradt. A szaxagliptin 5 mg (n=56) HbA1c-változása a feltitrált glibenklamid plusz placebo (n=27) kezeléshez képest -0,7% volt a 76. héten.
Szaxagliptin add-on kombinált terápia inzulinnal (metforminnal vagy anélkül)
Összesen 455 2-es típusú cukorbeteg vett részt egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban, amelynek célja a szaxagliptin hatékonyságának és biztonságosságának értékelése stabil inzulinadaggal kombinálva (kiindulási átlag: 54.2 egység) a nem megfelelő glikémiás kontrollal (HbA1c ≥ 7,5% és ≤ 11%) rendelkező, kizárólag inzulint (n=141) vagy stabil adag metforminnal kombinált inzulint (n=314) kapó betegeknél. A metforminnal vagy metformin nélkül adott 5 mg szaxagliptin inzulinhoz adagonként szignifikáns javulást eredményezett 24 hét után a HbA1c és a PPG tekintetében, összehasonlítva a metforminnal vagy metformin nélkül adott inzulinhoz adagonként adott placebóval. A placebóhoz képest hasonló HbA1c-csökkenést értek el a szaxagliptin 5 mg-ot inzulinhoz adagonként kapó betegeknél, függetlenül a metformin alkalmazástól (-0,4% mindkét alcsoportban). A kiindulási HbA1c-értékhez viszonyított javulás az 52. héten tartós volt a szaxagliptin inzulinhoz adalékolt csoportban a placebo inzulinhoz adalékolt csoporthoz képest, metforminnal vagy anélkül. A HbA1c-változás a szaxagliptin csoportban (n=244) a placebóhoz (n=124) képest -0,4% volt az 52. héten.
Szaxagliptin add-on tiazolidindion-terápiához
Egy 24 hetes placebo-kontrollált vizsgálatot végeztek a tiazolidindionnal (TZD) kombinált szaxagliptin hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére olyan betegeknél, akiknél a glikémiás kontroll nem volt megfelelő (HbA1c 7-10,5%), és csak TZD-t kaptak. A szaxagliptin (n=183) jelentős javulást eredményezett a HbA1c, az FPG és a PPG tekintetében a placebóhoz (n=180) képest. A HbA1c, a PPG és az FPG javulása az 5 mg-os szaxagliptin kezelést követően a 76. hétig fennmaradt. A szaxagliptin 5 mg (n=82) HbA1c-változása a TZD plusz placebóval (n=53) összehasonlítva -0,9% volt a 76. héten.
Szaxagliptin add-on kombinált terápia metforminnal és szulfonil-karbamiddal
Összesen 257 2-es típusú cukorbeteg vett részt egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelynek célja a szaxagliptin (5 mg naponta egyszer) hatékonyságának és biztonságosságának értékelése volt metforminnal és szulfonil-karbamiddal (SU) kombinált kezelésben, nem megfelelő glikémiás kontrollal (HbA1c ≥ 7% és ≤ 10%) rendelkező betegeknél. A szaxagliptin (n=127) jelentős javulást eredményezett a HbA1c és a PPG tekintetében a placebóhoz (n=128) képest. A szaxagliptin HbA1c-változása a placebóhoz képest -0,7% volt a 24. héten.
A dapagliflozin plusz metformin terápia kiegészítéseként alkalmazott szaxagliptin
A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek körében végzett 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a dapagliflozinnal (SGLT2-inhibitor) és metforminnal kezelt, 7-10,5%-os HbA1c-vel rendelkező egyéneknél a szaxagliptin 5 mg-ot placebóval hasonlították össze kiegészítő terápiaként. Azok a betegek, akik befejezték a kezdeti 24 hetes vizsgálati időszakot, jogosultak voltak részt venni a kontrollált 28 hetes hosszú távú (52 hetes) vizsgálat kiterjesztésében.
A dapagliflozinhoz és metforminhoz hozzáadott szaxagliptinnel kezelt egyének (n=153) statisztikailag szignifikánsan (p-érték < 0,0001) nagyobb HbA1c-csökkenést értek el a 24 hét alatt a dapagliflozinhoz és metforminhoz hozzáadott placebót kapó csoporthoz képest (n=162) (lásd 2. táblázat). A 24. héten megfigyelt HbA1c-re gyakorolt hatás az 52. héten is fennmaradt. A dapagliflozin plusz metforminhoz adott szaxagliptin biztonságossági profilja a hosszú távú kezelési időszakban összhangban volt a 24 hetes kezelési időszakban ebben a vizsgálatban és abban a vizsgálatban megfigyeltekkel, amelyben a szaxagliptint és a dapagliflozint egyidejűleg adták a metforminnal kezelt betegek kiegészítő terápiájaként (lásd alább).
A HbA1c < 7%
A 24. héten a HbA1c < 7%-ot elérő betegek aránya magasabb volt az 5 mg szaxagliptin plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban 35.3% (95% CI ), mint a placebo plusz dapagliflozin plusz metformin csoportban 23,1% (95% CI ). A 24. héten megfigyelt HbA1c-értékre gyakorolt hatás az 52. héten is fennmaradt.
2. táblázat Az Onglyza 5 mg/nap legfontosabb hatékonysági eredményei a placebóval kontrollált monoterápiás vizsgálatokban és a kombinált terápiát kiegészítő vizsgálatokban
n=Randomisált betegek (elsődleges hatékonyság-kezelési szándék elemzés), akikről rendelkezésre állnak adatok.
1 A placebocsoportban a glibenklamidot 7,5 mg-ról 15 mg teljes napi adagra emelték.
2 A kiindulási értékkel korrigált korrigált átlagos változás a kiindulási értékhez képest (ANCOVA).
3 p<0,0001 a placebóhoz képest.
4 p=0,0059 a placebóhoz képest.
5 p=0,0157 a placebóhoz képest.
6 A metformint a tolerálhatóságnak megfelelően napi 500 mg-ról 2000 mg-ra emelték.
7 Az átlagos HbA1c-változás a szaxagliptin+metformin és a csak metformin csoport közötti különbség (p<0,0001).
8 Az átlagos HbA1c-változás a szaxagliptin+metformin és a csak metformin csoport közötti különbség.
9 Az átlagos HbA1c-változás a szaxagliptin+dapagliflozin+metformin és a dapagliflozin+metformin csoportok közötti különbség (p< 0,0001).
Saxagliptin és dapagliflozin add-on a metformin terápiához
Összesen 534 felnőtt, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező, kizárólag metforminnal kezelt (HbA1c 8%-12%) beteg, részt vettek ebben a 24 hetes, randomizált, kettős vak, aktív összehasonlító kontrollált vizsgálatban, amelynek célja a metforminhoz egyidejűleg adott szaxagliptin és dapagliflozin kombinációjának összehasonlítása a metforminhoz adott szaxagliptin vagy dapagliflozin kombinációjával. A betegeket randomizálták a három kettős vak kezelési csoport egyikébe, hogy metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és 10 mg dapagliflozint, metforminhoz adott 5 mg szaxagliptint és placebót, vagy metforminhoz adott 10 mg dapagliflozint és placebót kapjanak.
A szaxagliptin és a dapagliflozin csoport szignifikánsan nagyobb HbA1c-csökkenést ért el 24 hét alatt, mint a szaxagliptin csoport vagy a dapagliflozin csoport (lásd 3. táblázat).
3. táblázat HbA1c a 24. héten a szaxagliptin és dapagliflozin metforminnal egyidejűleg adott kombinációját a metforminhoz adott szaxagliptin vagy dapagliflozin kombinációjával összehasonlító aktív kontrollált vizsgálatban
1 LRM = hosszanti ismételt mérések (a mentés előtti értékek felhasználásával).
2 Randomizált és kezelt betegek kiindulási és legalább 1 kiindulási érték utáni hatékonysági méréssel.
3 Legkisebb négyzetek átlaga a kiindulási értékkel korrigálva.
4 p-érték < 0,0001.
5 p-érték=0,0166.
A HbA1c < 7%
Veseelégtelenségben szenvedő betegek aránya
Egy 12 hetes, többközpontú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatot végeztek a szaxagliptin 2 kezelés hatásának értékelésére.5 mg napi egyszeri adagolású szaxagliptint és placebót kapó 170 betegnél (85 beteg szaxagliptint és 85 beteg placebót kapott), akik 2-es típusú cukorbetegségben (HbA1c 7,0-11%) és vesekárosodásban (mérsékelt ; súlyos ; vagy ESRD ) szenvedtek. Ebben a vizsgálatban a betegek 98,2%-a más antihiperglikémiás kezelést kapott (75,3% inzulint és 31,2% orális antihiperglikémiás gyógyszert; néhányan mindkettőt kapták). A szaxagliptin szignifikánsan csökkentette a HbA1c-t a placebóhoz képest; a szaxagliptin HbA1c-változása -0,9% volt a 12. héten (a placebo HbA1c-változása -0,4% volt). A HbA1c-érték javulása a 2,5 mg szaxagliptinnel történő kezelést követően az 52. hétig fennmaradt, azonban alacsony volt azon betegek száma, akik egyéb antihiperglikémiás kezelés módosítása nélkül befejezték az 52 hetet (26 beteg a szaxagliptin csoportban, szemben a placebocsoport 34 betegével). A megerősített hipoglikémiás események előfordulása valamivel magasabb volt a szaxagliptin csoportban (9,4%), mint a placebo csoportban (4,7%), bár a bármely hipoglikémiás eseményt mutató alanyok száma nem különbözött a kezelési csoportok között. A 12. és 52. héten a becsült glomeruláris filtrációs ráta vagy a CrCL alapján meghatározott vesefunkcióra nem volt káros hatás.
Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR) Study
A SAVOR egy CV outcome vizsgálat volt 16 492, ≥6-os HbA1c-vel rendelkező betegnél.5% és <12% (12959-en már kialakult CV betegséggel; 3533-an csak több kockázati tényezővel), akiket a HbA1c és a CV kockázati tényezők tekintetében a regionális ellátási standardokhoz hozzáadott szaxagliptin (n=8280) vagy placebo (n=8212) kezelésre randomizáltak. A vizsgálati populációba ≥65 évesek (n=8561) és ≥75 évesek (n=2330), normál vagy enyhe vesekárosodással (n=13 916), valamint közepes (n=2240) vagy súlyos (n=336) vesekárosodással rendelkezők tartoztak.
Az elsődleges biztonságossági (nem alsóbbrendűségi) és hatékonysági (felsőbbrendűségi) végpont egy összetett végpont volt, amely a következő súlyos nemkívánatos CV események (MACE) bármelyikének első megjelenéséig eltelt időből állt: CV halál, nem halálos szívinfarktus vagy nem halálos ischaemiás stroke.
A 2 éves átlagos követési idő után a vizsgálat elérte elsődleges biztonsági végpontját, ami azt bizonyítja, hogy a szaxagliptin nem növeli a kardiovaszkuláris kockázatot a 2-es típusú cukorbetegeknél a placebóhoz képest, ha a jelenlegi háttérterápiához adják hozzá.
Nem volt megfigyelhető előny a MACE vagy az összes okból bekövetkező halálozás tekintetében.
4. táblázat: Elsődleges és másodlagos klinikai végpontok kezelési csoportonként a SAVOR vizsgálatban*
* Intent-to-treat populáció
† A kiindulási vesefunkciós kategóriával és a kiindulási CVD kockázati kategóriával korrigált kockázati arány.
‡ p-érték <0,001 a placebóhoz viszonyított nem alsóbbrendűségre (a HR <1,3 alapján).
§ p-érték = 0.99 a felsőbbrendűségre (a HR <1,0 alapján) a placebóhoz képest.
# Az események az idő múlásával következetesen halmozódtak, és az Onglyza és a placebo eseményrátája nem tért el jelentősen az idő múlásával.
¶ A szignifikanciát nem vizsgálták.
A másodlagos összetett végpont egyik összetevője, a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés nagyobb arányban fordult elő a szaxagliptin csoportban (3,5%), mint a placebo csoportban (2,8%), a névleges statisztikai szignifikancia a placebo javára . A szaxagliptinkezeléssel járó megnövekedett relatív kockázatot előrejelző, klinikailag releváns tényezőket nem lehetett egyértelműen azonosítani. A szívelégtelenség miatti kórházi felvétel nagyobb kockázatának kitett alanyokat – a kezeléstől függetlenül – a szívelégtelenség ismert kockázati tényezői, mint például a szívelégtelenség vagy a károsodott vesefunkció alapján lehetett azonosítani. A szaxagliptint szedő, a kórelőzményben szívelégtelenséggel vagy károsodott vesefunkcióval rendelkező alanyok azonban a placebóhoz képest nem voltak fokozott kockázatnak kitéve az elsődleges vagy másodlagos összetett végpontok vagy a teljes halálozás tekintetében.
AzA1C egy feltáró elemzésben alacsonyabb volt a szaxagliptinnel a placebóhoz képest.
Pediatrikus populáció
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta az Onglyzával a 2. típusú diabetes mellitus kezelésében a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2. pontban).
Időskorú populáció
A SAVOR vizsgálat 65 és 75 év feletti alcsoportjaiban a hatékonyság és a biztonságosság összhangban volt a teljes vizsgálati populációval.
A GENERATION egy 52 hetes glikémiakontroll-vizsgálat volt 720 idős betegen, az átlagéletkor 72,6 év volt; 433 alany (60,1%) < 75 éves volt, és 287 alany (39,9%) ≥ 75 éves volt. Az elsődleges végpont a HbA1c < 7%-ot elérő betegek aránya volt megerősített vagy súlyos hipoglikémia nélkül. Úgy tűnt, hogy a válaszadók százalékos aránya nem különbözött: Az elsődleges végpontot 37,9% (szaxagliptin) és 38,2% (glimepirid) érte el. A szaxagliptin csoportban a betegek kisebb hányada (44,7%) érte el a 7,0%-os HbA1c célértéket, mint a glimepirid csoportban (54,7%). A szaxagliptin csoportban a betegek kisebb hányada (1,1%), mint a glimepirid csoportban (15,3%) tapasztalt megerősített vagy súlyos hipoglikémiás eseményt.