Megbeszélés
A kiterjedt vagy refrakter AAA kezelésére számos terápiás lehetőség áll rendelkezésre. Ezek közé tartoznak az intralezionális, helyi vagy szisztémás kortikoszteroidok; minoxidil; dithranol; helyi szenzibilizátorok (DNCB, DPCP); és PUVA. Ezek közül azonban egyik sem bizonyítottan gyógyító vagy megelőző hatású.6
A metotrexát (4-amino-N-metilpteroilglutaminsav, MTX) egy folsavantagonista és az aminopterin származéka.12Az 1953-ban antineoplasztikus szerként, 1971-ben pedig pikkelysömör kezelésére engedélyezett MTX immunszuppresszánsként hat, és számos bőrbetegség, például aszporiázis, bullous dermatózisok, kollagénraktározási rendellenességek, vaszkulitiszek, neutrofil dermatózisok és atópiás dermatitisz kezelésére használják.13Nemrégiben az AA kezelésében is alkalmazták, kielégítő eredménnyel.8,9,10,11
A keringésben az MTX 50%-a fehérjéhez kötődik. Különös affinitást mutat ahepatocitákhoz, a myeloid prekurzorokhoz, a vörösvértestekhez és a fibroblasztokhoz. Átalakul a túlnyomórészt aktív poliglutamát-metabolitjává, amely hónapokig fennmarad és lehetővé teszi a heti adagolást.12,13 A kiválasztás főként vese- és kisebb mértékben epeúti.13
Bár az MTX hatásmechanizmusa nem teljesen ismert, ismert, hogy gátolja a dihidrofolát-reduktáz enzimet, ami az intracelluláris redukált folsavkoncentráció csökkenéséhez vezet. Ez a csökkenés gátolja a purin- és pirimidin-metabolizmust és következésképpen a nukleinsavszintézist, így nagy dózisban adagolva antineoplasztikus hatást eredményez.11 Az MTX-poliglutamátok gátolják az AICAR-t (5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleotidformiltranszferáz), a purinszintézisben részt vevő enzimet is, ami végül az MTX számos gyulladáscsökkentő hatásának közvetítője, az adenozin felszaporodásához vezet.Az adenozin az extracelluláris térbe szabadul fel, és számos gyulladáscsökkentő hatása mellett gátolja a fehérvérsejtek felhalmozódását, a TNF-α és IFN-γ szintézis csökkenéséhez vezet, és gátolja a monociták, makrofágok és T-sejtek számos aktivitását.12,13. Ez a hatás magyarázhatja az MTX hatását AA-ban.
Ebben a vizsgálatban az MTX-et az AA súlyos formáiban (multifokális, universalis, totalis ésdiffúz) jó hatásfokkal (>50%-os visszanövés az esetek 67,7%-ában), kevés mellékhatás mellett alkalmazták.Ezek az eredmények hasonlóak a korábbi vizsgálatokban közöltekhez: Joly (2010) és Droitcourt(2012) a betegek 64%-ának, illetve 70%-ának kielégítő visszanövéséről számolt be.10,11 Egy gyermekeken végzett vizsgálat szintén nem talált súlyos mellékhatásokat, a >50%-os visszanövést 13 vizsgált beteg közül ötnél.11
A válaszadás nagyobb gyakoriságával összefüggő tényezők (bár nem szignifikánsan) a férfi nem, a >40 éves kor, a szisztémás kortikoszteroidterápia és az 1001-1500 mg kumulatív MTX-dózis voltak. Más tényezők, mint a multifokális AA és a betegség időtartama<5 év, szignifikánsan társultak a válaszhoz, és így a jobb prognózis indikátoraiként határozhatók meg. Korábban már kimutatták a közvetlen összefüggést az AA súlyossága és a hosszú távú prognózis között.4
A szisztémás kortikoszteroidok MTX-szel kombinált alkalmazása a kezelés első hónapjaiban elfedheti a terápiás választ. Mindazonáltal ez a korábbi tanulmányokhoz hasonlóan jobb válaszhoz társult, bár a különbség nem volt szignifikáns a jelen mintában.8,9,10,11
A fő rövid távú mellékhatások hematológiai jellegűek, különösen a pancytopenia. Egyéb mellékhatások közé tartoznak a mukozitisz, a szájüregi és/vagy gyomor-bélrendszeri fekélyek, kiütés, fényérzékenység, akne, alopecia, étvágytalanság, hasmenés, hányinger és interstitialis tüdőgyulladás, különösen hypoalbuminémiás betegeknél. A hosszú távú mellékhatások többnyire hepatikusak, és a transzaminázok emelkedésétől a steatosisig és a cirrhosisig terjedhetnek.12,13 Egyéb hosszú távú hatások közé tartozik a tüdőfibrózis, a rosszindulatú daganatok (a pikkelysömörben vagy reumatoid artritiszben szenvedő betegeknél a limfóma fokozott kockázata) és az okkluzív érbetegség fokozott kockázata (a megnövekedett homociszteinszint miatt).12
Az MTX folsav-csökkentő (mind terápiás, mind toxikus) hatásmechanizmusa alapján vizsgálatokat végeztek az MTX adagolása után adott folsav- vagy folsavpótlás hatásának értékelésére; mindannyian a mellékhatások csökkenését mutatták ki a hatékonyság csökkenése nélkül.13,15 A jelen vizsgálatban a folsavat heti egyszer-háromszor 5 mg-os dózisban adták.
A myeloszuppresszió az MTX egyik legfélelmetesebb mellékhatása, mind súlyossága, mind kiszámíthatatlansága miatt. Enyhe vagy mérsékelt leukopénia (a leggyakoribb megnyilvánulás), trombocitopénia és megaloblasztos anémia a betegek 3-24%-ánál fordul elő.12 Mintánkban három betegnél (9,7%) alakult ki enyhe vagy mérsékelt leukopénia, amely a folsavpótlás növelését követően javult.
A hepatotoxicitás kockázata megnő túlzott alkoholfogyasztás, egyidejű retinoidterápia, diabetes mellitus vagy elhízás esetén.13,16 A jelen vizsgálatban két betegnél alakult ki emelkedett transzaminázszint: az egyiknél alkoholizmus volt a kórtörténetben (ismert kockázati tényező), a másiknál pedig egyidejűleg nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerterápia, ami növelheti az MTX plazmaszintjét17,18.
Az MTX biztonságos kumulatív dózisát illetően a legtöbb vizsgálat nem találta a fibrózis jeleit 1 és 1,5 g közötti kumulatív dózisoknál. Ezért a normális alaplaborral rendelkező és kockázati tényezők nélküli betegeknek nem kell májbiopsziát végezniük, amíg ezt a dózist el nem érik.19,20,21,22 A kockázat nyilvánvalóan alacsony marad(<2,6%) egészen 4 g kumulatív dózisig.23 Továbbá az alacsony dózisok (<20 g/hét) kisebb kockázattal járnak.23 Az irodalomban a májfibrózis előfordulása 5,7% és 71,8% között mozog. Ez a rendkívüli változékonyság lehetetlenné teszi a fibrózis kockázatának számszerűsítését.24
A májfibrózis értékelése történhet invazív (biopszia) ésnon-invazív (ultrahang, Fibroscan és szérummarkerek) módszerekkel.25,26 Jelen vizsgálatban három betegnél, akiknél a kumulatív dózis >2 g volt, májbiopsziát végeztek, amely nem mutatott ki semmilyen változást.
Mintánkban az MTX átlagos terápiás dózisa körülbelül 20 mg volt, és a visszanövekedés megindulásához szükséges dózis 180 mg volt, azaz, a válasz kialakulása körülbelül 9 hétig (2,1 hónapig) tartott. Joly (2010) és Droitcourt (2012) hasonló időtartamról számolt be: 2,5, illetve 3 hónapról.9,10 A legtöbb >50%-os visszanövekedést mutató beteg 1000-1500 mg közötti kumulatív dózist kapott (87%), ami arra utal, hogy a terápiás válasz értékelése előtt el kell érni ezeket a dózisokat.
Egy korábbi vizsgálat 80%-os visszaesési arányt talált az MTX-kezelt betegeknél, akiknél visszanövekedést tapasztaltak.9 A mi mintánkban a >50%-os visszanövekedést mutató betegek (n=21) 33,3%-ánál (n=7) és a >75%-os visszanövekedést mutató betegek 20%-ánál fordult elő visszaesés. Egy betegnél alakult ki visszaesés a kezelés alatt, három betegnél a kezelés megvonásakor (a dózis <7,5 mg/hétre történő csökkentése után), és három betegnél átlagosan 6,3 hónappal az MTX abbahagyása után, ami arra utal, hogy a 7,5 mg/hét MTX-dózis megfelelő szint a gyógyszer abbahagyásának időzítésére vagy a remisszió fenntartásához szükséges minimálisan hatékony dózis meghatározására.