A sztatinok a hidroxi-metilglutaril koenzim-A reduktáz, a koleszterin bioszintetikus útvonal sebességkorlátozó lépését katalizáló enzim gátlói. Mint csoport, a sztatinok világszerte a leggyakrabban felírt gyógyszerek közé tartoznak. Az első sztatin a lovasztatin volt (1987-ben); azóta a szimvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, atorvasztatin, cerivastatin, rosuvastatin és pitavastatin (Livalo, Kowa) került klinikai alkalmazásra.1 A cerivastatint 2001-ben kivonták a forgalomból a rabdomiolízis kialakulásának magas kockázata miatt. A sztatinokat jelenleg az emelkedett koleszterinszint csökkentésére és a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésére engedélyezték és alkalmazzák. Emellett egyre több adat áll rendelkezésre a sztatinok kedvező hatásáról a demencia, a hepatocelluláris karcinóma és a vastagbél daganatos megbetegedéseiben.2,3 Számos populáción alapuló vizsgálat bizonyította, hogy a sztatinok alkalmazása a nyelőcső- és gyomorrák kockázatának csökkenésével jár együtt.4,5,5 A sztatinok alkalmazása összefüggésbe hozható a krónikus hepatitis C esetén alkalmazott interferonkezelésre adott jobb válasszal, valamint a portális nyomás csökkenésével portális hipertóniában és metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél.6-8
Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a sztatinok alkalmazása a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) szintjének emelkedésével jár a gyógyszereket szedő személyek körülbelül 3%-ánál. Az ilyen emelkedések az esetek nagy többségében klinikailag nem jelentősek; a normális felső határérték (ULN) 3-szorosát meghaladó ALT-szintek csak a betegek kis kisebbségénél fordulnak elő. A folyamatos alkalmazással a szérum aminotranszferázok enyhe emelkedései általában megszűnnek. Ez a jelenség, amelyet számos gyógyszer esetében megfigyeltek, nem jól ismert, de adaptációnak nevezik.
A klinikailag jelentős gyógyszer-indukált májkárosodás (DILI) nagyon ritka a sztatinok alkalmazása során. A sztatinok mellett észlelt májrendellenességek mintázatai közé tartoznak: (1) tünetmentes ALT-emelkedés: általában átmeneti és enyhe (ALT <3 x ULN), a már leírtak szerint; (2) hepatitis: ALT >3 x ULN és a májbetegség klinikai tünetei; (3) kolesztatikus vagy kevert hepatitis: sárgaság kialakulásával; és (4) autoantitest-asszociált DILI: antinukleáris antitest (ANA) és fogizomellenes antitest vagy antimitokondriális antitest jelenlétével, plazmasejtekkel vagy anélkül a májbiopszián. Az akut májelégtelenség (ALF) a sztatinokat szedő személyek nagyon kis kisebbségében alakul ki; az előfordulási gyakoriság nem különbözik az általános populációban tapasztaltaktól.9 A sztatinok alkalmazásával járó DILI általános kockázata a becslések szerint körülbelül 1:100 000-hez, az ALF becsült kockázata pedig körülbelül 1:1 000 000-hez. A sztatinokat gyakran alkalmazzák diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, ami önmagában is az ALF kockázati tényezője. Az amerikai gyógyszerindukált májkárosodási hálózat (DILIN)10 adatbázisának közelmúltbeli elemzése (nem publikált megfigyelések) 22 esetben azonosított biztos, nagy valószínűséggel vagy valószínűsíthetően statinok által kiváltott DILI-t. A 22 esetből 12 (55%) túlnyomórészt hepatocelluláris jellegű volt, a 22 esetből 10 (45%) pedig kolesztatikus vagy vegyes jellegű.
A sztatinokat alapbetegségben szenvedő betegeknél alkalmazták. A GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) poszt hoc elemzése kimutatta a kardiovaszkuláris események csökkenését a nem alkoholos zsírmájbetegségben és koszorúér-betegségben szenvedő, atorvasztatinnal kezelt betegeknél.11 A kardiovaszkuláris előny nagyobb volt azoknál, akiknél a kiindulási aminotranszferázszintek emelkedtek. Talán némileg meglepő módon a sztatinok alkalmazása ezeknek a betegeknek az átlagos szérumaminotranszferáz-szintek csökkenésével járt együtt.
Egy korábbi placebokontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálat megállapította a sztatinok biztonságosságát és hatékonyságát jól kompenzált krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél. Összességében a sztatincsoportban (pravastatin) kevesebb betegnél emelkedett a szérum ALT-szintje, mint a placebocsoportban (7,5% vs. 12,5%; P=,13).12 Ugyanebben a vizsgálatban a sztatint szedő alanyoknál kisebb volt a májfibrózis progressziójának valószínűsége. A nem alkoholos zsírmájbetegségben szenvedő kohorszban a sztatin szedése a máj steatosis mértékének jelentős csökkenésével járt együtt.13
Kerzner és munkatársai egy érdekes esetet írnak le a sztatinok által kiváltott, kolesztatikus mintázatú májkárosodásról, amely ugyanezzel a gyógyszerrel történő ismételt kezeléskor reprodukálódott.14 A sztatinokat ritkán hozták összefüggésbe az autoimmun hepatitis-szerű szindróma patogenezisével.15 A krónikus DILI-ben (több mint 6 hónapig kóros májvizsgálatok) szenvedő eseteknél meglehetősen magas volt az autoimmun markerek (ANA és simaizomellenes antitest) titerje. A DILI-gyanús betegeknél az okokozati összefüggések megállapítása nagy kihívást jelenthet, és a differenciáldiagnózis magában foglalja az akut vírushepatitist (A, B, C, D és E), a citomegalovírust és a herpes simplex vírust (HSV). Bár a Kerzner és munkatársai által leírt betegnél14 az akut HSV nagyon valószínűtlennek tűnik, a hepatitis E-t nem zárták ki. A DILIN egy nemrégiben megjelent publikációja több olyan hepatitis E esetet azonosított, amelyekről kezdetben azt gondolták, hogy DILI miatt alakultak ki.16 A májenzimek megmagyarázhatatlan emelkedésének értékelésekor a sztatinok alkalmazásakor fontos kizárni a myalgiát és a myositist is, amelyek a szérum aminotranszferáz-szintek emelkedéséhez vezethetnek, elsősorban az aszpartát-aminotranszferáz-szintek, de sokkal nagyobb mértékben a szérum kreatin-foszfokináz (CPK) szintjének emelkedéséhez.
Összefoglalva, a sztatinok összességében biztonságos és hatékony gyógyszerek, amelyek bizonyítottan előnyösek nemcsak a kardiovaszkuláris kockázat csökkentésében, hanem esetleg a különböző rákos megbetegedések és a metabolikus szindróma megelőzésében is. Valójában azt javasolják, hogy a fejlett országokban gyakorlatilag minden felnőttnek sztatinokat kellene szednie. Mint csoport, alacsony a mellékhatások kockázata, és az előnyök többnyire meghaladják a kockázatokat. Ajánlott a májkémiai és CPK-szintek ellenőrzése a terápia megkezdése előtt. A májvizsgálatok rutinszerű ellenőrzése a kezelés alatt azonban nem ajánlott. Inkább csak akkor kell ilyen vizsgálatot végezni, ha olyan tünetek vagy jelek jelentkeznek, amelyek lehetséges májkárosodásra utalnak. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy egyéb szisztémás tünetek vagy jelek alakulnak ki, amelyek gyaníthatóan a sztatinok alkalmazásával állnak összefüggésben, általában nem javasolt az azonos gyógyszerrel történő ismételt kezelés. Az akut károsodás megszűnése után egyértelmű jelzések, például emelkedett szérumkoleszterinszint esetén más sztatin alkalmazása is megfontolható, de a májvizsgálatok gondos és gyakori ellenőrzése mellett, különösen a kezelés első 6 hónapjában.