Az Uhthoff-jelenség fiziopatológiai magyarázatai
Az első kísérletet az UP kvantitatív értékelésére 20 MS-beteg körében Humm és munkatársai tették. Ők motoros kiváltott potenciálokat használtak a vezetési sebesség értékelésére. A hőmérséklet emelése a motoros rostok vezetési sebességének lassulásához (Central Motor Conduction Time – CMCT) – p=0,037 – és a járás sebességének csökkenéséhez (p=0,0002) vezetett .
2001-ben Peterson egy érdekes esetet írt le, amely megkérdőjelezi az MS rehabilitációban néha alkalmazott óvatos eszközöket: egy harminchárom éves tetraparézises nő három éve betegeskedett, és kilenc nappal egy visszaesés után átfogó rehabilitációra került. A 34,44 °C-os vízben végzett gyakorlatokat a második héttől kezdve hetente kétszer 45 percig végezték, és hat hét elteltével jelentős javulást dokumentáltak az önállóság, a mobilitás és az izomerő terén anélkül, hogy a neurológiai állapot romlott volna, vagy fáradtságot tapasztaltak volna .
Leigh és Serra a szerkesztőségi cikkben megállapította, hogy az Uhthoff-jelenség vizsgálata betegeknél jelentős leleményességet igényelt, mert egy megfigyelt viselkedés mérése (pl., szándékos remegés) gyakran közvetett, és mivel az elektrofiziológiai vizsgálatoknak figyelembe kell venniük a vázmotoros rendszer összetettségét (pl, ütközéses technikák alkalmazásával) .
Az MS-ben szenvedő 8 beteg viselkedésének megfigyelése alapján Davis és munkatársai azt állították, hogy a testhőmérséklet 0,8°C-os emelkedése azt eredményezi, hogy csökken a szemgolyók addukciós sebessége , az idegrostok vezetési sebességének reverzibilis csökkentése révén, és feltételezik, hogy a testhőmérséklet hűtéssel történő csökkentése az ilyen kedvezőtlen tünetek visszafordítását eredményezheti. Frohman és munkatársai egy nemrégiben készült jelentésben kimutatták, hogy az infravörös szemmozgás-felvételi technikával mért redukciós sebesség az MS-szel összefüggő INO-ban tovább csökken a testmaghőmérséklet szisztematikus növelésével (csőbe bélelt vízinfúziós öltönyök felhasználásával, lenyelhető hőmérsékletszondával és transzabdominális telemetriával együtt), és aktív hűtéssel visszafordul a kiindulási szintre .
Davis és munkatársai öt problémakörre osztották az MS-ben fellépő hőszabályozási zavarok jelenlegi megértését: 1) hőérzékenység; 2) a testhőmérséklet központi szabályozása; 3) hőszabályozási effektorválaszok; 4) hő okozta fáradtság; és 5) ellenintézkedések a funkció javítására vagy fenntartására hőstressz alatt. Áttekintő cikkük szerint a becslések szerint az SM-betegek 60-80%-ánál a hőterhelés hatására átmenetileg romlanak a klinikai tünetek és a neurológiai tünetek .
Fromont és munkatársai négy olyan beteg esetéről számoltak be, akiknél az izolált UP több évvel megelőzte a szklerózis multiplexet. E négy betegnél az intenzív sporttevékenység által kiváltott átmeneti neurológiai tünetek 1-6 éven keresztül jelentkeztek, mielőtt a szklerózis multiplex diagnózisát fel lehetett volna állítani. Ezek a tünetek gyakran vizuálisak, de néha motorosak vagy szenzorosak is voltak. Minden tünet 15-30 perces intenzív testmozgás (kerékpár, futás vagy kézilabda) után jelentkezett, és néhány perces vagy egyórás pihenés után megszűnt, és a tünetek teljesen visszatértek a kiindulási szintre. Ezekben az esetekben az UP-t az axonális demielinizáció okozta vezetési blokkal magyarázták, ami a nátriumcsatornák átrendeződéséhez vezetett, vagy oldható blokkoló anyagok (pl. nitrogén-oxid vagy citokinek) felszabadulásával. Úgy tűnt, hogy a “biztonsági tényező” nagyon érzékeny a hőmérsékletre. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy anélkül, hogy specifikusak lennének, ez a tünet erősen utal az MS-re .
Egy nemrégiben megjelent jelentésben Dodd és munkatársai bebizonyították, hogy a progresszív ellenállási tréning (PRT) nem javítja a járást, de javíthatja az izomteljesítményt, az életminőséget és a fáradtságot az MS-ben szenvedő felnőtteknél. Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban a relapszusos-remittáló MS-ben szenvedő embereket véletlenszerűen osztották be vagy egy PRT-programba az alsó végtagok izmaira heti kétszer 10 héten keresztül (n = 36), vagy a szokásos ellátásba plusz egy figyelem- és szociális programba heti egyszer 10 héten keresztül (n = 35). Az eredményeket a kiindulási időpontban, a 10. héten és a 22. héten rögzítették. A 10 héten nem mutattak ki különbséget a járásteljesítményben. A kontrollcsoporthoz képest azonban a PRT hatására nőtt a lábprés ereje (16,8%, SD 4,5), a fordított lábprés ereje (29,8%, SD 12,7) és a fordított lábprés izomállóképessége (38,7%, SD 32,8). A PRT javulást mutatott a fizikai fáradtság (átlagos különbség -3,9 egység, 95%CI -6,6-1,3) és az életminőség fizikai egészségi területe (átlagos különbség 1,5 egység, 95%CI 0,1-2,9) tekintetében is. A 22. héten szinte semmilyen különbség nem maradt a csoportok között. Következtetésképpen: A PRT viszonylag biztonságos beavatkozás volt, amely rövid távú hatást gyakorolhat a fizikai fáradtság csökkentésére, az izomállóképesség növelésére, és kis mértékű javulást eredményezhet az izomerő és az életminőség terén a relapszáló-remittáló SM-ben szenvedőknél .
Fraser és munkatársai az UP fenotípusait értékelték. Egy egyoldalas kérdőívet küldtek 80 egymást követő opticus neuritis (ON) betegnek, akiket egy tercier neuro-ophthalmológiai klinikán láttak el. A kérdőívre válaszoló 48 személy 52%-a számolt be UP-ról, a követési idő 1-20 év között volt. Csak 16%-uknál szűnt meg teljesen az UP 8 héten belül. Az UP-ban szenvedő MS-betegek 88%-a tapasztalt nem vizuális, hővel kapcsolatos jelenségeket, szemben az UP nélküli betegek 30%-ával. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az UP jelenlétének általánosabb fenotípusos jelentősége lehet. Ha az UP teljes gyógyulása nem következett be az ON megjelenését követő első 2 hónapon belül, a gyógyulás nem gyakori, és ezért a remielinizáció helyettesítő markereként szolgálhat a jövőbeli gyógyszerkísérletek során .
Guthrie és Nelson megállapította, hogy az MS-betegek több mint 80%-ánál a hipertermia során neurológiai tünetek sokasága alakul ki, amelyek 60%-a “új” az adott beteg számára. A szakirodalom számos megmagyarázhatatlan paradox reakciót tartalmaz az MS-betegeknél az indukált hipertermia során. Ezek megkérdőjelezik azt a jelenlegi hipotézist, miszerint MS-ben a hipertermia a részben demielinizált axonok hővel összefüggő neuroblokkolását idézi elő .
Sa nemrégiben azt állította, hogy az Uhthoff-jelenség fiziopatológiai alapját a demielinizációnak és az axonok keresztmetszeti felületének ebből következő csökkenésének tulajdonítják, ami csökkenti a vezetési sebességet, valamint az internodális vezetés elvesztésének, ami hajlamosít a vezetés lassulására és blokkolására. A felmelegedés megváltoztathatja a demyelinizált axon elektromos tulajdonságait, és a vezetés blokkolása a helyreállítási folyamatok (káliumcsatorna-aktiváció és nátriumcsatorna-inaktiváció) sebességének növekedése miatt következik be, amelyek meghaladják az akciós potenciált, generáló folyamatokat (nátriumcsatorna-aktiváció) .
Park és munkatársai (2014) összehasonlították az UP előfordulását és klinikai jellemzőit neuromyelitis optica (NMO) és MS-ben szenvedő japán betegeknél. Ez volt az első jelentés az UP gyakoriságáról ázsiai MS-betegeknél. Megkérdeztek 135 egymást követő, MS-ben és NMO-val összefüggő betegségben (NMOrd) szenvedő beteget, hogy tapasztaltak-e rosszabb neurológiai tüneteket a testhőmérséklet emelkedése után. Olyan betegeket vettek fel, akiknél tipikus UP-tünetek jelentkeztek: gyengeség, szenzoros tünetek (hipesztézia, fájdalom és zsibbadás), valamint vizuális tünetek (homályos látás és látásvesztés). A válaszokat 54 MS és 37 NMOrd betegtől kapták. Az Uhthoff-jelenséget 26 MS-betegnél (48,1%) és 20 NMOrd-betegnél (54,1%) figyelték meg. A motoros és szenzoros tünetek mindkét betegségben gyakoribbak voltak, mint a vizuális tünetek. Az UP előfordulása hasonlóan fordult elő MS-ben és NMOrd-ban .
Muto et al. (2015) a korábban az MS-re jellemzőnek tartott tünetek és jelek, mint a Lhermitte-jel, az UP és a fájdalmas tónusos roham gyakoriságát vizsgálták 128 japán MS-betegnél, valamint 48 Neuromyelitis Optica – NMO-ban szenvedő betegnél (NMO-plusz betegek n = 30 vagy részleges NMO n = 18), amely a központi idegrendszer egy másik gyulladásos betegsége (az MS opticospinalis formájának nagy részét NMO-nak tartják).
Az univariáns elemzések kimutatták, hogy a tónusos rohamok, a Lhermitte-jel, a tartós fájdalom, a fáradtság és az övérzés gyakoribb volt az NMO-plus betegeknél, mint az MS betegeknél. A többváltozós logisztikus regressziós elemzés azt mutatta, hogy a paroxizmális viszketés, az UP, a Lhermitte-jel és az övérzés jellemzőbb volt az NMO-pluszra, mint az MS-re. A szerzők következtetései a következők voltak: számos klasszikus MS-tünet és -jel gyakrabban fordul elő NMO-betegekben, mint MS-betegekben, amit a gyulladás súlyosságában, valamint a demyelinizált elváltozások lokalizációjában és kiterjedésében mutatkozó különbségek okozhatnak .
Az emelkedett testhőmérsékletről nemrég, 2014-ben számoltak be először relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRMS) szenvedő betegeknél. Emellett a melegebb testhőmérséklet rosszabb fáradtsággal járt együtt. Ezek az eredmények, amelyek rendkívül újszerűek, az UP új patofiziológiájára utalhatnak. Leavitt és munkatársai 44 RRMS-betegből és 44 egészséges kontrollból álló olasz mintában vizsgálták a testhőmérsékletet és annak összefüggését a fáradtsággal. Emelkedett testhőmérsékletet találtak az RRMS-es mintában (átlag ± SD 37,06 ± .26°C) az egészséges kontrollokhoz képest (átlag ± SD 36,89 ± 0,31°C), t(86) = -2,80, P = 0,003). A melegebb testhőmérséklet rosszabb fáradtsággal járt együtt, ami alátámasztja az RRMS-betegek endogén hőmérséklet-emelkedésének mint a fáradtság hátterében álló új patofiziológiai tényezőnek az elképzelését. Ezek az eredmények rávilágítottak a hő hatásának paradigmaváltására az RRMS-ben, az exogén (azaz UP) helyett az endogénre. Bár az RRMS-ben a fáradtságot csökkentő hűtési kezelések (pl. aszpirin, hűtőruházat) randomizált, kontrollált vizsgálatai sikeresek voltak, az endogén módon megemelkedett testhőmérsékletnek mint mögöttes célpontnak a figyelembevétele javítani fogja az újszerű kezelések fejlesztését .
Sumowski és Leavitt egy 50 RRMS-beteggel végzett keresztmetszeti vizsgálatban 40 egészséges kontroll és 22 szekunder progresszív sclerosis multiplexben (SPMS) szenvedő beteggel párosított, és megerősítette, hogy a testhőmérséklet emelkedett, és RRMS-ben a fáradtsághoz kapcsolódik, még hőhatás nélkül is. Nagy volt a csoport hatása (P<.001, ηp(2)=.132), amely szerint a testhőmérséklet magasabb volt az RRMS-es betegeknél (37,04°±.27°C) az egészséges kontrollokhoz (36,83°±.33°C; P=.009) és az SPMS-es betegekhez (36,75°±.39°C; P=.001) képest. Az RRMS-es betegek melegebb testhőmérséklete rosszabb általános fáradtsággal (FSS; rp=.315, P=.028) állt összefüggésben .