A tisztább és városiasabb környezetbe való költözés feltételezhetően nem csak az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában, hanem számos immunbetegség fokozott előfordulási gyakoriságában is szerepet játszik. A bacillus Calmette-Guérin (BCG) vakcina, amelyet eredetileg a tuberkulózis megelőzésére fejlesztettek ki, és amelyről nemrégiben kimutatták, hogy előrehaladott 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő embereknél csökkenti a vércukorszintet, biztonságosan utánozhatja a modern társadalmak által elveszített mikrobiális expozíciót. Megvizsgáltuk, hogy a BCG-vakcina hogyan hat az immunrendszerre és hogyan csökkenti a vércukorszintet 282 felnőtt humán kutatási résztvevő adatainak elemzésével, amelyek in vivo klinikai vizsgálatokból (n=52) és in vitro mechanisztikus vizsgálatokból (n=230) származnak. Ezen alanyok közül 211-en 1-es típusú cukorbetegségben szenvedtek, 71-en pedig nem cukorbeteg kontrollszemélyek voltak. Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő résztvevőket 8 évig (I. fázisú vizsgálat alanyai) vagy legfeljebb 5 évig (további alanyok) követték a BCG-vakcinációt követően, és mindegyiküknél a betegség >10 éves időtartama szövődménymentes volt a felvételkor. A klinikai vizsgálattal párhuzamosan mechanisztikus RNAseq, metabolomikai és epigenetikai vizsgálatokat végeztek a BCG-oltások szisztémás és mechanisztikus hatásainak nyomon követésére. Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyok sejtanyagcseréje összhangban volt a kevesebb mikrobiális expozícióval, ami a nem cukorbeteg kontrollszemélyekhez képest minimális vércukorszintet használó fehérvérsejteket eredményezett. A BCG a glükózanyagcserében az oxidatív foszforilációról az aerob glikolízisre történő szisztémás eltolódást eredményezett, ami a nyiroksejtes kompartmentben az anyagcserét normálisra korrigálta. A betegek mikrobáknak való kitétele a BCG-vakcina révén jelentős epigenetikai hatásokat gyakorolt az immunrendszerre a Treg-toleranciával kapcsolatban, és azt eredményezte, hogy a fehérvérsejtek az aerob glikolízis fokozásával több vércukrot használtak fel. A 03. év után kezdődő nyomon követéstől kezdve csak a BCG-vel beoltott alanyok HbA1c-értéke csökkent >1 évig (p=0,02), és a vércukorszint BCG-vel történő csökkentése 5 éven át folyamatosan fennmaradt (p=0,0002). A BCG-vel kezelt alanyoknál a felvétel után nem változott az inzulinpumpa használata, egyikük sem használt CGM készüléket, és csökkent az inzulinhasználat. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a BCG-vakcináció révén történő mikrobiális expozíció a jelek szerint azt eredményezi, hogy a fehérvérsejtek több szérumcukrot használnak fel az aerob glikolízis fokozásával, ami a nagy sejtes glükózfelhasználás folyamata. A kezdeti késleltetést követően az ismételt BCG-vakcináció 1-es típusú cukorbetegségben > 5 éven keresztül stabil, hosszú távú HbA1c-csökkenéssel járt, hipoglikémia nélkül. Ezek az eredmények alátámasztják a higiénia hipotézist, amely szerint a mikrobáknak való korai életkori kitettség valójában előnyös az immunrendszer fejlődése szempontjából, és fontos meghatározója az autoimmun betegségekkel, például az 1-es típusú cukorbetegséggel szembeni érzékenységnek. Az a felfedezés, hogy az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknek túl kevés a nyirokcukor-hasznosítása, megteremti az alapját annak, hogy a BCG-vakcinát több klinikai vizsgálatban is alkalmazzák, akár előrehaladott 1-es típusú cukorbetegségben is, a vércukorszint stabil és biztonságos csökkentése érdekében.