A modern orvostudomány egyik legnagyobb felfedezéseként emlegetett általános érzéstelenítés széles körű tiszteletet és elfogadást váltott ki azzal a figyelemre méltó képességével, hogy biztonságosan eszméletlen állapotba hoz egy személyt, és utána csak egy rövid ideig tartó másnaposságot tud felmutatni. Körülbelül egy évtizeddel ezelőtt azonban tanulmányok kezdték megkérdőjelezni azt a feltevést, hogy az általános érzéstelenítés után az agy helyreáll a korábbi érintetlen állapotába. Az agyműködés hosszú távú megváltozásának lehetősége sehol sem ad nagyobb aggodalomra okot, mint amikor egy csecsemőnek általános érzéstelenítést igénylő beavatkozásra van szüksége. A felhalmozódó preklinikai adatok arra utalnak, hogy az agy fejlődésének kulcsfontosságú időszakaiban az általánosan használt általános érzéstelenítő szereknek való kitettség apoptotikus neurodegenerációhoz, szinapszisvesztéshez, valamint kognitív és viselkedési deficitekhez vezethet, amelyek a szervezet érése során is fennmaradnak.1-4. Ezenkívül az újszülöttkori érzéstelenítő-expozíció megváltoztatja a neurogenezist és a szinaptogenezist állatokban,5-8 ami arra utal, hogy az érzéstelenítő gyógyszerek befolyásolják a neuroplaszticitást.9 Az agy a legérzékenyebb erre a neurotoxicitásra és neuroplaszticitásra az agy növekedési szakaszában, ami megfelel a szinaptogenezis és a szinaptikus architektúra aktivitásfüggő metszésének és formálódásának kritikus időszakának.1,4. Mivel a szinaptogenezis az emberben feltehetően a késői terhesség és a 3-4 éves kor között zajlik, ezért az ezekben az években általános érzéstelenítést igénylő csecsemők és újszülöttek valószínűleg ki vannak téve a kognitív vagy neuroviselkedésbeli következmények kockázatának, ha az állati adatok az emberre extrapolálhatók.
Ez az állítás elvezet bennünket a Mayo Clinic Proceedings e számában Sprung és munkatársai10 által közölt jelentéshez, amely összefüggést mutat ki a csecsemőkori általános érzéstelenítés és a figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar (ADHD) kialakulása között. Ezek a kutatók visszamenőlegesen áttekintették az 1976 és 1982 között az MN állambeli Rochesterben született gyermekek egy jól jellemzett kohorszának kórházi és iskolai nyilvántartását. Felfedezték, hogy az ADHD diagnózisának kumulatív előfordulása 19 éves korig több mint 2-szer nagyobb volt azoknál a gyermekeknél, akiknél 2 vagy több általános érzéstelenítést igénylő beavatkozás történt 2 éves koruk előtt (7,3% a nem kitett gyermekeknél vs. 10,7% 1 kitettség után vs. 17,9% ≥2 kitettség után).10 E vizsgált csoport és mások adatai már korábban is utaltak a csecsemőkori általános érzéstelenítés és a későbbi életkori tanulási zavarok közötti kapcsolatra.11-13 A Sprung és munkatársai által végzett legújabb vizsgálat újdonsága azonban az, hogy ez az első, amely az általános érzéstelenítést és a műtétet az ADHD, a gyermekkor leggyakoribb neuroviselkedési zavarának kockázati tényezőjeként említi. Mivel az ADHD az agykérgi hálózatok diszfunkcióját tükrözi,14 ez a megállapítás felveti annak a kijózanító lehetőségét, hogy a többszörös beavatkozások és az általános érzéstelenítés átprogramozza a csecsemő agyát. Ennek megfelelően Sprung és munkatársai10 újabb olaj a tűzre, amely azt állítja, hogy a csecsemőkori műtétekhez szükséges általános érzéstelenítés a későbbi életkorban kognitív és neuroviselkedési zavarok árán történik.
A Sprung és munkatársai10 munkája a Mayo Clinic kutatóinak e témával foglalkozó tanulmányainak lenyűgöző sorára épül. Visszamenőleg ismételten ugyanazon kohorsz adatbázisát bányászták ki, bár különböző életkori tartományokat (0-2 vagy 0-4 éves kortól való expozíció) és végpontokat (tanulási zavar, amelyet különböző módon az iskolai teljesítmény, a teljesítménytesztek és/vagy az egyénre szabott oktatási program szükségessége alapján határoztak meg; és neuroviselkedési zavar, amelyet szigorúan az ADHD kutatási kritériumai alapján határoztak meg) használva.10-12 Függetlenül a választott neurofejlődési kimeneteltől, a Mayo Clinic vizsgálatainak eredményei meglepően következetesek: a sebészeti beavatkozás során egyszeri általános érzéstelenítésnek való kitettség nem jár kedvezőtlen kognitív kimenetellel, de a későbbi kognitív vagy neuroviselkedési rendellenesség kockázata többszörösére nő többszöri kitettség után.10-12 Más, adminisztratív adatbázist használó kutatók hasonló összefüggésekről számolnak be: a Medicaid-programban részt vevő, lágyéksérv-műtéten átesett gyermekeknél nagyobb a kockázata annak, hogy viselkedési rendellenességet diagnosztizálnak náluk.13,15
Mindenesetre nem minden tanulmány ért egyet. A hollandiai ikerregiszter16 adatai nem mutattak ki különbséget a csoportos teljesítménytesztek eredményeiben az expozíciónak kitett és nem kitett ikrek között, egy másik dániai tanulmány pedig nem talált hatást a serdülőkori tanulmányi teljesítményre az első életévben általános érzéstelenítésben végzett sérvjavításnak.17
A Sprung és munkatársai10 tanulmányához hasonló retrospektív, epidemiológiai vizsgálatok hatékony és költséghatékony módját jelentik annak, hogy betekintést nyerjünk az emberekben bekövetkező fejlődési eseményekbe, amelyek nem napokban, hanem évtizedekben manifesztálódnak. A Mayo Clinic kutatói ezt a megközelítést alkalmazva az általános érzéstelenítéssel végzett műtétet követő tanulási zavarok tanulmányozására már jelentősen továbbfejlesztették ismereteinket, és ez a mostani jelentés továbbvisz bennünket az érzelmi-viselkedési szindrómákkal való lehetséges összefüggések birodalmába.
A klinikai vagy adminisztratív adatbázisokat használó retrospektív terveket azonban olyan gyengeségek terhelik, amelyeket ezek a szerzők itt és korábbi jelentéseikben is elismertek.10-12 A problémák között szerepel, hogy a Sprung et al10 által vizsgált kohorsz 1976 és 1982 között esett át érzéstelenítéssel végzett műtéten. Azóta sok minden megváltozott. A halotánt, az illékony anesztetikumot, amelyet a Mayo Clinic kohorszában és más korabeli csoportokban használtak, ma már ritkán alkalmazzák, és az aneszteziológiai ellátás színvonala olyan, hogy az akkor még nem elérhető monitorozási technológiák (pulzoximetria a hipoxia kimutatására, kapnográfia a hiperkarbia és hipokarbia megelőzésére, valamint az end-tidális anesztetikumok monitorozása) ma már rutinszerűek. Továbbá, mivel a fiú csecsemők gyakrabban szorulnak műtétre, mint a lány csecsemők, a vizsgált populáció aránytalanul nagy arányban volt férfi (ahogy ez a legtöbb, az altatással végzett csecsemőműtétekkel kapcsolatos eddigi tanulmányok esetében is így van). Ez a nemi torzítás potenciálisan fontos, mivel a férfi agy mind hormonfüggő, mind hormonfüggetlen tényezők miatt eredendően érzékenyebb lehet bizonyos sérülésekkel szemben, mint a női agy, és a férfiaknál háromszor nagyobb az ADHD kockázata, mint a nőknél, függetlenül az általános érzéstelenítést igénylő beavatkozásnak való kitettségtől.18,19 Ráadásul az ADHD-s személyek gyakran tanulási zavarokkal küzdenek, ami tovább zavarja a képet. Sprung és munkatársai10 statisztikai modelljükben korrigálták a nemet, és elemezték a tanulási zavarral nem rendelkező ADHD-s betegek egy alcsoportját, és még mindig összefüggést találtak az általános érzéstelenítést igénylő eljárásoknak való többszöri kitettség és az ADHD között, de a betegeket és a kontrollcsoportokat nem hasonlították össze prospektív módon e változók tekintetében.
Azt persze mindenki szeretné tudni, hogy az általános érzéstelenítéssel végzett műtétek okoznak-e tanulási zavarokat és/vagy ADHD-t. Sajnos sem Sprung és munkatársai10 , sem mások hasonló módszereket alkalmazó munkái10-13,15,17 nem adhatnak végleges választ, mivel a vizsgálati tervek nem képesek szétválasztani a kognitív és neurofejlődési zavarokra való, már meglévő hajlamot az érzéstelenítéssel járó műtétre szoruló gyermekek körében az általános érzéstelenítés és magának a műtétnek a hatásától. Mégis árulkodó, hogy az ADHD előfordulása ebben a vizsgálatban és a tanulási zavarok előfordulása más vizsgálatokban csak azoknál a csecsemőknél magasabb, akiknél 2 vagy több érzéstelenítést igénylő beavatkozás történt. Egészséges csecsemőknek ritkán van szükségük általános érzéstelenítéssel járó műtétre 2 év alatt egyszer, nemhogy 2 vagy több alkalommal. A Sprung és munkatársai10 által készített jelentésben szereplő 350 altatásos műtéten átesett gyermek közül csak 64 (18%) esett a többszörös altatással járó kategóriába. Ezért óvatosnak kell lenni az anesztéziás műtét és a hosszú távú fogyatékosság összefüggéseire vonatkozó következtetések levonásával, ha a kohorsz ilyen kicsi. Továbbá egy olyan gyermek, akinek az élet első két évében többszörös általános érzéstelenítéssel végzett beavatkozásra volt szüksége, valószínűleg fenotípusosan különbözik a nem exponált gyermekektől (pl. az expozíciónak kitett gyermekek születési súlya és terhességi kora alacsonyabb volt, és több társbetegségük volt, mint a nem exponált gyermekeknek). Tyúk vagy tojás problémával állunk szemben? Az érzéstelenítéssel végzett műtétek kognitív vagy idegrendszeri fejlődési problémákat okoznak a gyermekeknél, vagy a többszörös beavatkozást igénylő csecsemőknél eleve megvannak ezek a problémák? A jelenleg folyamatban lévő prospektív, randomizált vizsgálatok valószínűleg segíteni fognak e kérdések tisztázásában, de csak legalább 5 év múlva.
A több altatásos beavatkozás több gyógyszer-expozíciót is jelent. Az biztos, hogy eddig minden szem – és hibáztatás – az érzéstelenítő szerekre irányult, és jó okkal. Amint azt már említettük, az állatkísérletes adatok, beleértve a főemlősökből származó adatokat is, következetesen és meggyőzően mutatják, hogy a műtét nélküli általános érzéstelenítés az agy fejlődésének kritikus időszakában megváltoztathatja az agy szerkezetét és működését.1-8 A preklinikai adatok azt is alátámasztják, hogy a hosszabb expozíció és a gyógyszerkombinációk – a klinikailag gyakran megismételt körülmények – rosszabbak a neurodegeneráció szempontjából, mint az egyszeri, rövid expozíció. Az érzéstelenítő és nyugtató gyógyszerek tehát korántsem mentesülnek a potenciális fejlődési neurotoxinoktól, különösen, ha hosszú vagy többszörös érzéstelenítő expozícióra van szükség. Azonban senki sem kap általános érzéstelenítést a szórakozás kedvéért. A hosszú vagy többszöri altatás oka a hosszú vagy többszöri beavatkozás. Ezek viszont jellemzően bonyolultabb műtéti betegséget tükröznek. Tehát, ahogyan Sprung és munkatársai10 gondosan rámutatnak, magának a műtétnek (és más káros eljárásoknak) is szerepelnie kell a kockázati egyenletben.
A műtét egy érzékszervi támadás. Ez azért aggasztó a csecsemőknél, mert a korai gyermekkorban az érzékszervi tapasztalat az agyi huzalozás fontos mozgatórugója. Az agy semmikor sem alakíthatóbb és rendkívül érzékenyebb számos szenzoros és környezeti hatásra, mint az úgynevezett kritikus időszakban, amikor lenyűgöző módon egyszerű szenzoros manőverek (pl. a szem becsukása vagy a bajusznyírás újszülött rágcsálóknál) mélyrehatóan és tartósan megváltoztatják az agy fizikai szerkezetét és huzalozását20. A nyugtatók és az általános érzéstelenítők is képesek lehetnek ilyen átkábelezés kiváltására, de ugyanígy más, a csecsemőkori betegség, kórházi kezelés és műtét során bekövetkező események is.
A stressz, a fájdalom és a gyulladás azonnal eszünkbe jut. Állatoknál az újszülöttkori stressz befolyásolja az agy szerkezetét és működését azáltal, hogy csökkenti a neurotrofikus faktorokat, a neurogenezist és a szinapszisképződést.21 Hasonlóképpen, a korai életkorban fellépő káros ingerek fokozzák a fájdalomérzékenységet és átalakítják a fájdalompályákat.22 A gyulladás különösen aggasztó. Az invazív eljárások szöveti sérülést okoznak, ami perifériás és centrális gyulladásos válaszokat vált ki, beleértve a citokinek, például az interleukin 1β és a tumor nekrózis faktor α mennyiségének növekedését a plazmában, a cerebrospinális folyadékban és az agyban, valamint növeli az agyban lévő immunkompetens sejtek reaktivitását23,24. Ez azért fontos, mert a proinflammatorikus fehérjék modulálják a szinaptikus plaszticitást, és fontos szerepet játszanak a szinaptikus architektúra kialakításában a fejlődés során.25 Valóban, egy újszülöttkori bakteriális fertőzés úgy programozza át az agyat, hogy a hippokampusz-függő memória felnőttkorban egy későbbi immunproblémával szemben megbénul.26 Körülményes klinikai bizonyítékok is alátámasztják ezt az elképzelést. Az újszülöttkori szepszis növeli a későbbi idegfejlődési zavarok kialakulásának kockázatát, a csecsemőkori stressz növeli a kognitív hiányosságokkal és neuropszichiátriai betegségekkel szembeni sebezhetőséget felnőttkorban, és a csecsemőkori fájdalmas eljárások, beleértve a műtéteket is, a későbbiekben nagyobb fájdalomérzékenységgel és fájdalomcsillapító-szükséglettel járnak együtt.27-29 Ez ugyanúgy nem bizonyítja, hogy a káros eljárások későbbi neuroviselkedési zavarokat okoznak, mint az általános érzéstelenítésnek való kitettséggel való összefüggést mutató adatok, de az elképzelés illeszkedik ahhoz az uralkodó nézethez, hogy számos, a későbbi életben manifesztálódó neuropszichiátriai rendellenesség a csecsemőkorban bekövetkező környezeti események általi fejlődési programozásban gyökerezik.30 Ezért bölcs dolognak tűnik a műtéteket és más stresszt vagy fájdalmat okozó eljárásokat, valamint az ezeket elviselhetővé tevő általános érzéstelenítő szereket olyan környezeti eseményeknek tekinteni, amelyek sok más eseményhez hasonlóan egyenként vagy együttesen átprogramozzák a csecsemő agyát.
Ez a fogalmi keret fontos következményekkel jár a csecsemőknél a műtétekkel és altatással kapcsolatos kognitív és neuroviselkedési zavarok megértése és potenciális enyhítése szempontjából. Ha mást nem is, de túlléphetünk azon a szűk látókörön, hogy ha csak az altatási körülményeken bütykölünk, a probléma megoldódik. Tekintettel az altatás okozta neurodegeneráció és neuroplaszticitás laboratóriumi bizonyítékaira, valamint annak tudatára, hogy bizonyos altatószerek (pl. az α2-adrenerg receptor agonista dexmedetomidin és a xenon) kevésbé neurotoxikusak, mint mások,31,32 az altatási körülmények fontosak lehetnek. Mint ilyenek, az altatáskezelés körüli gyakorlati változtatásokat érdemes megvizsgálni; mivel azonban ezek a nagyobb képnek csak egy kis, időben korlátozott aspektusát érintik, ezek elégtelenek lehetnek ahhoz, hogy lényegesen javítsák az általános érzéstelenítéssel több műtétnek alávetett csecsemők kognitív és neuroviselkedési eredményeit.
A feltételezett probléma súlyosságát és az emberi agy fejlődésének összetettségét figyelembe véve, szélesebb látószögű megközelítés mellett foglalunk állást. A csecsemők fájdalomcsillapítása figyelmet érdemel, csakúgy, mint az alacsony költségű, alacsony kockázatú, nem technikai jellegű beavatkozások, amelyek célja a zaj minimalizálása, az alvás megzavarásának csökkentése és az anyai szeparációs időszakok korlátozása (ami a csecsemőkor egyik leghatásosabb stresszorának számít). Ezek közül néhányat már tesztelnek a csecsemők intenzív osztályain, ahol a koraszülöttek idegrendszeri fejlődési eredményeinek javítása kihívást jelent, és ezek a tapasztalatok a kevésbé súlyos betegségben szenvedő csecsemőkkel kapcsolatos munkához is hozzájárulhatnak.33 Végül, feltételezve a gyulladás epigenetikai szerepét, a gyulladáscsökkentő szerek, beleértve az erős gyulladáscsökkentő profilú altatószereket, jelenthetnek előrelépést. Ez a megközelítés a közelmúltban sikeresen enyhítette a sípcsontműtéthez kapcsolódó rövid távú tanulási zavarokat felnőtt rágcsálókban,23,24 de hogy az idegrendszeri fejlődés során is előnyös lenne-e, nem tudjuk.
A szülők, az egészségügyi szakemberek és a szabályozó hatóságok számára mindez nehéz kérdéseket vet fel, amelyekre nincsenek könnyű válaszok. Az embereken végzett vizsgálatok, köztük Sprung és munkatársaié is, egyik biztató felismerése az, hogy úgy tűnik, hogy egyetlen, viszonylag rövid, általános érzéstelenítéssel végzett műtét csecsemőkorban nem befolyásolja a későbbi kognitív és neuroviselkedési fejlődést (bár egyetlen hosszú expozíció problémás lehet).10-12 Mivel a legtöbb csecsemőműtét rövid, ez örvendetes és megnyugtató hír a szülők számára, akik azzal az ijesztő kilátással szembesülnek, hogy gyermeküknek általános érzéstelenítésre van szüksége egy beavatkozáshoz. Egyébként még mindig nagyrészt a sötétben tapogatózunk.
Míg nem tudjuk, hogy az eredményt a beteg jellemzői határozzák-e meg előre, vagy az anesztézia és a műtét sajátos jellemzői befolyásolják, és hogy mik lehetnek ezek a jellemzők, addig a csecsemőknél általános érzéstelenítést igénylő eljárások biztonságosabbá tételére irányuló erőfeszítések, bármilyen ésszerűek és jó szándékúak is legyenek, puha talajon mozognak. Ezért van sürgősen szükség további preklinikai és klinikai kutatásokra, beleértve a prospektív, randomizált és kontrollált vizsgálatokat, valamint a csecsemők agyának szerkezetére és funkciójára vonatkozó neuroimaginget a műtét és az altatás után. Addig is fontos felismerni, hogy még mindig nincs bizonyíték arra, hogy az általános érzéstelenítéssel járó újszülöttkori műtéti expozíció káros idegrendszeri fejlődési eredményeket okozna az emberekben. Ezért az ésszerű óvintézkedések (pl. minél rövidebb expozíció, minél több anyai kontaktus) mellett a csecsemő altatásos műtétjére vonatkozó döntést a legjobb az alapján meghozni, amit az eljárás és az általános érzéstelenítés indikációiról és előnyeiről tudunk, nem pedig az ismeretlen, de félelmetes dolgok alapján.