A kromoszóma-mozaikizmust eredetileg úgy definiálták, mint a kromoszóma-komplementjük tekintetében eltérő sejtek jelenlétét ugyanazon egyénen belül . Bár a kromoszómális mozaikosságot ismételten regisztrálják a citogenetikai analízis során, amely az orvosi genetika egyik leggyakoribb genetikai vizsgálata , a jelentősége általában alulértékelt marad. Mindazonáltal az elmúlt évtizedben egyre több tanulmány bizonyította, hogy a kromoszómális mozaikosság valóban hozzájárul az emberi sokféleséghez , a betegségekhez , a korai prenatális agyfejlődéshez és az öregedéshez . A kromoszóma-mozaikizmus valódi orvosbiológiai jelentősége az emberben azonban alig ismert.
A Molecular Cytogenetics-ben megjelent egyik korábbi tanulmány bizonyítékokat hozott arra, hogy a kromoszóma-mozaikizmus szerepet játszik a meiotikus aneuploidia kialakulásában, amely az emberi születés előtti halálozás és a veleszületett fejlődési rendellenességek/tanulási zavarok vezető genetikai okaként ismert. A 21-es kromoszómát normális női magzatok petefészeksejtjeiben vizsgálva Maj Hulten professzor és munkatársai kísérleti úton tudták alátámasztani eredeti hipotézisüket, amely szerint a meiotikus aneuploidia az emberi fogamzókban a normális születés előtti fejlődés során keletkező petefészek csíravonal-mozaikizmus eredménye. Az adatok jól illeszkednek az aneuploidia biológiájának jelenlegi koncepcióihoz, amelyek alapvetően a 21-es triszómiával (Down-szindróma) kapcsolatos vizsgálatokból származnak. Konkrétabban, ezek az eredmények képesek megmagyarázni az anyai életkor hatását, az aneuploidia megismétlődését a későbbi fogamzásoknál, és a korábban a kapcsoltsági elemzéseken keresztül talált abnormális anyai rekombinációs mintázatokat . Bár az ebben a cikkben előterjesztett elképzelés forradalmasította az anyai meiotikus aneuploidiáról való gondolkodásunkat, azt sugallva, hogy a meiotikus aneuploidia eredetét a mitotikus aneuploidia jelenti, ennek a hipotézisnek erős kísérleti háttere volt. Először is, a közelmúltban észrevették, hogy a kromoszóma-mozaikizmus gyakori az emberi magzatok körében, elérve a 25%-os arányt a spontán abortuszokban . Ezenkívül a kromoszóma-mozaikosságnak az adott szövetre való korlátozódása ismert jelenség. Kalousek és Dill már 1983-ban leírták a kizárólag a méhlepényre korlátozódó kromoszóma-mozaikizmus (confined placental mosaicism) létezését. Körülbelül egy évvel ezelőtt kimutatták, hogy a szomatikus kromoszóma-mozaikizmus a fejlődő emberi agyra korlátozódik a normális emberi fogamzások jelentős hányadában. Továbbá megállapították, hogy a fejlődő emberi agyban a mozaikos aneuploidia növekedése az emberi központi idegrendszer prenatális fejlődésének szerves részét képezi .
Ezekből következtethetünk: (i) a kromoszóma-mozaikosság rendkívül gyakori az emberi magzatokban; (ii) a kromoszóma-mozaikosság az extraembrionális szövetekre (placenta) és az embrionális szövetekre (központi idegrendszer és petefészekszövet) egyaránt korlátozódik. Jogos a gyanú, hogy az utóbbi lehet az egyik fő forrása az emberi szövetspecifikus patológiának vagy a több rendszerre kiterjedő betegségeknek (beleértve a meiotikus hibák miatt kialakuló betegségeket is), amint azt M. Hulten és munkatársai, valamint korábbi publikációik is példázzák. Annak megértéséhez, hogy a kromoszóma-mozaikizmus képes-e közvetíteni a sejtek közötti sokféleséget (szomatikus genomváltozásokat az érintetlen egyénekben), foglalkozni kell a sejtek közötti kromoszómaszám-variabilitás valós arányának feltárására végzett vizsgálatokkal az érintetlen emberi szövetekben (táblázat (Table (Table1).1). Meg kell jegyezni, hogy szinte minden szövet, ha molekuláris citogenetikai technikával alaposan elemzik, aneuploid sejteket mutat. Így kiemelhetjük a kromoszóma-mozaikizmus hatásainak feltárására irányuló vizsgálatok legnagyobb nehézségét, amely az aneuploidia nem patogén szintjének meghatározására vonatkozik egy szövetben. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).
Table 1
Chromosomal mosaicism in presumably normal human tissues.
| Tissue | Description | |
| Ovarian tissues | Small, but significant proportion of aneuploid cells (trisomy 21) in ovarian tissues of normal female fetuses | |
| 15–20% of human oocytes | ||
| Sperm | 2–10% of spermatozoa (0.1–0.2% per chromosome) | |
| Chorionic villi | approaching 24% (~1% of aneuploid cells per chromosome) | |
| Fetal human brain | approaching 30% (~1.5 of aneuploid cells per chromosome) 35% including chromosomal mosaicism confined to the fetal brain | |
| Placenta | No generalized data; chromosomal mosaicism observed in ~2% of foetuses (9–11 weeks of gestation) referred to prenatal diagnosis | |
| Skin (adults) | 2,2% and 4,4% (in young and old individuals, respectively) | |
| Liver (adults) | ~3% | |
| Blood (adults) | 1–2% (randomly selected autosomes) and 3% (chromosome X) | |
| Adult human brain | 0.1–0.7% (autosomes and chromosome Y), 2% (chromosome X); összességében hajlamos megközelíteni a 10%-ot | |
Fókuszban a kromoszómális mozaikossággal összefüggő betegségek, megállapíthatjuk az ilyen típusú szomatikus genomiális eltérésekkel összefüggő patológiák széles spektrumát a kromoszómaszindrómáktól a komplex neuropszichiátriai és immunbetegségekig . Prof. Hulten és munkatársai a “kromoszómális mozaikizmus betegséglistájára” felvették a meiotikus eredetű aneuploidia szindrómákat is. Továbbá azt sugallja, hogy a születés előtti halálozások leggyakoribb genetikai oka is kromoszóma-mozaikizmusból ered. A táblázat22 áttekintést ad a kromoszóma-mozaikizmusnak az emberi prenatális mortalitáshoz és posztnatális morbiditáshoz való hozzájárulásával kapcsolatos jelenlegi ismeretekről. Megállapíthatjuk, hogy a kromoszóma-mozaikizmus korlátozottsága valószínűleg a szövetspecifikus diszfunkció oka, amint azt az agyi betegségek és a magzati agy- és petefészekszövetek példázzák . Következésképpen a kromoszóma-mozaikizmus emberi patológiában betöltött szerepének azonosítására irányuló kísérleteknek közvetlenül értékelniük kell a hibás működésű szöveteket. Sajnos az emberi szövetek többségének korlátozott hozzáférhetősége miatt a kiterjesztett genetikai vizsgálatokhoz és az alacsony szintű aneuploidia molekuláris citogenetikai elemzésének összetettsége miatt az ilyen értékelések ritkák. Eddig csak az ideg- és petefészekszöveteket értékelték nagy felbontású molekuláris citogenetikai technikákkal . Mindazonáltal a citogenetikai vizsgálatokhoz gyakrabban használt szövetek (sejttípusok) (vérlimfociták, bőrfibroblasztok, méhsejtek stb.) is szolgálhatnak olyan hipotézisek alátámasztására, amelyek szerint a kromoszóma-mozaikizmus a különböző emberi betegségek hátterében álló lehetséges genetikai mechanizmus lehet. Ezen túlmenően a kapcsolódó tanulmányok rávilágítottak néhány olyan monogén betegség természetének megértésére, amelyek a letalitás ellenére férfiaknál is megfigyelhetők (pl. Rett-szindróma). Ezektől az eredményektől függetlenül a kromoszóma-mozaikizmus még mindig kevéssé leírt jelenség. Ez utóbbi elismerten összefügg a kromoszóma-mozaikizmus kimutatására irányuló kísérletek során felmerülő technikai problémákkal . A szomatikus genomváltozatok molekuláris citogenetikai elemzésének technikai oldalával foglalkozva arra a sajnálatos következtetésre juthatunk, hogy a terület jelenlegi eredményeit túlságosan nagyra értékelik, ami a szomatikus genomváltozatok kutatásának lelassulásához vezet. Az interfázisú citogenetikában elért legújabb eredményeket tekintve meg kell jegyezni, hogy a kromoszómális mozaikosság nagy felbontású felmérésének erőteljes módszertani alapja létezik . Szerencsére a rendelkezésre álló irodalomban vannak példák ilyen vizsgálatokra . Ebben az összefüggésben meg kell említeni egy olyan molekuláris citogenetikai technika (interfázis kromoszómaspecifikus multicolor banding) kifejlesztését, amely lehetővé teszi a teljes interfázis kromoszóma láthatóvá tételét egy sejtben , amelyet az 1.1. ábra szemléltet. Így a szomatikus genomváltozások kutatóinak figyelmet kell fordítaniuk ezekre a molekuláris citogenetikai fejlesztésekre.
Aneuploidia a magzati emberi agyban. Fázisközi kromoszómaspecifikus többszínű sávozás (ICS-MCB), amely lehetővé teszi a teljes 9-es kromoszóma épségének vonalkódos festését; balról jobbra: monoszómia, diszómia (normális kromoszómakomplement) és triszómia (részben a Yurov et al. című, nyílt hozzáférésű, a Creative Commons Attribution License feltételei szerint terjesztett cikkből).
2. táblázat
A kromoszóma-mozaikizmus terhelése az emberi prenatális halálozásra és a posztnatális morbiditás
| Kórkép/betegség | Description | |
| Spontaneous abortions | ~25% of all spontaneous abortions (~50% of spontaneous abortions with chromosome abnormalities) exhibit chromosomal mosaicism | |
| Chromosomal syndromes | 3–18% (depending on chromosome) | |
| Mental retardation and/or multiple congenital malformation | ~3.5% in institutionalized children | Vorsanova & Yurov, unpublished observations |
| Autism | 16% in children with autism (~10% X chromosome aneuploidy in male children) | |
| Schizophrenia | Mosaic aneuploidy of chromosomes 1, 18 and X in cells of the schizophrenia brain; mosaic X chromosome aneuploidy in blood lymphocytes | |
| Autoimmune diseases | Monosomy of chromosome X in systemic sclerosis (6.2% of cells) and autoimmune thyroid disease (4.3% of cells) | |
| Alzheimer disease | over 10% in brain cells; a 21. kromoszóma aneuploidia növekedése a mitotikus sejtekben (bőr fibroblasztok vagy vér limfociták) | |
| Meiotikus aneuploidia | Kromoszómális a magzati petefészekszövetekre korlátozódó kromoszómamozaikizmus potenciálisan meiotikus aneuploidiát eredményezhet a fogamzásokban | |
Mivel a kromoszómamozaikizmus nagyobb valószínűséggel jelentkezik aneuploidiaként, fontosnak tűnik az aneuploidia ontogenezis során történő kialakulásának módját vagy “aneuploidizációs útvonalát” (ábra (2. ábra) körülhatárolni.2). A jelenlegi adatok arra utalnak, hogy az aneuploidizáció az emberi fejlődést kísérő folyamat. Az aneuploidia pusztító állapotként prenatális halált és/vagy súlyos, az élettel alig összeegyeztethető fejlődési késésekkel járó kromoszómaszindrómákat okoz. Az emberi központi idegrendszer fejlődése azt mutatja, hogy az aneuploiditásnak el kell tűnnie, hacsak nem keletkezik patogén állapot . Ezért az emberben létezik egy “antianeuploidizációs” folyamat (lásd a 2. ábra legendáját)2 ), amely szükséges ahhoz, hogy az emberi fogamzásból újszülötté fejlődjön, és ezt követően a posztnatális életszakaszon keresztül fejlődjön. Úgy tűnik azonban, hogy az “antianeuploidizáció” lelassul az emberi öregedés során, valószínűleg az öregedéssel vagy a tumorigenezissel összefüggésben. Ez utóbbit a rák- és öregedéskutatás jelenlegi koncepciói is alátámasztják . Az aneuploidizációs útvonal tehát úgy tűnik, hogy egyfajta univerzális folyamatok kaszkádja, amely az emberi betegségekhez vezet, az ellentétes folyamatok teljesítményétől függően, amelyeket önkényesen “antianeuploidizációnak” neveztünk. Ezzel szemben az aneuploidizáció és az “antianeuploidizáció” közötti egyensúly biztosítja az emberi szervezet normális fejlődését, hacsak az “antianeuploidizáció” nem lassul le (ábra (ábra2).2). Azt javasoljuk, hogy egy szövet aneuploidizációja legyen a kulcsfolyamat a diszfunkció létrehozásához. Mivel a specifikus sejtpopulációra korlátozódik, valószínűleg tumorigenezist okoz, míg az aneuploidia által érintett teljes szövetnek degenerálódnia kell. Ezt részben alátámasztják az agyi betegségekre vonatkozó adatok . Ettől függetlenül az aneuploidizációval kapcsolatos olyan vonzó hipotéziseket, amelyek a kromoszóma-mozaikizmust feltételezik az emberi betegségekkel kapcsolatban, tesztelni kell.
A kromoszóma-mozaikizmus biológiájának jelenlegi koncepciói: szomatikus-csíravonalbeli aneuploidizációs útvonal. A normális prenatális és posztnatális fejlődés feltételezhetően két progresszív folyamat egyensúlyának kérdése: aneuploidizáció és “antianeuploidizáció” (ez utóbbit önkényesen fedjük le ezzel a kifejezéssel, mivel még mindig nem teljesen világos, hogy milyen folyamatok állnak az aneuploid sejtek eltávolításának hátterében az emberben). A csíravonalbeli aneuploidizáció az aneuploid embriók prenatális elhalását vagy az újszülöttek kromoszóma-szindrómáit eredményezi. Az aneuploidizáció megfigyelhető a magzati csíraszövetekben és a magzati agyban. Ez, ha nem tisztázódik, szövetspecifikus kromoszóma-mozaikosságot eredményezhet, amely akár gyermekkorban, akár felnőttkorban az agyi betegségek patogenezisének hátterében állhat. Ez lehet az oka a csíravonal aneuploidizációjának is (amit korábban már említettünk). A felnőttkori (egyes esetekben a gyermekkori) aneuploidizációt a tumorigenezis és az öregedés kulcsfontosságú folyamatának tartják. Ez valószínűleg az “antianeuploidizációs” folyamatok életkor/környezetfüggő gátlásából ered.
A közleményt inspiráló közlemény a kromoszóma-mozaikizmus kutatásának alapvető oldalával foglalkozik. A Molecular Cytogenetics azonban egy sor olyan eredeti kutatást publikált, amelyek a kromoszóma-mozaikizmus gyakorlati oldalára fordítottak figyelmet. Ezek kimutatták, hogy a kromoszóma-mozaikizmus a kis szupernumeráris marker kromoszómák (sSMC) kutatása során gyakran előforduló, jelentős jelenség. Továbbá bizonyítékokat szolgáltattak arra, hogy a mozaikos szerkezeti kromoszóma átrendeződések valószínűleg gyakrabban fordulnak elő, mint korábban felismerték . Az sSMC tanulmányozásának fényében meg kell említeni továbbá, hogy a kromoszóma-mozaikizmus kriptikus és dinamikus lehet . Az előbbire utalnak a kariotipizálás után feltártnál összetettebb mozaikok előfordulása . Az utóbbi egy már abnormális sejtből származó új genetikai egyensúlytalanságok vagy egy átrendeződött kromoszóma viselkedési sajátosságaiból eredő mozaikizmus előfordulása . A kromoszóma-mozaikosság e két típusa nagy felbontású molekuláris citogenetikai technikák, azaz subcenM-FISH vagy multicolor banding (MCB) alkalmazását igényli . Ez visszavezet minket a kromoszóma-mozaikizmus kimutatásának technikai oldalához, és ismét arra a következtetésre kényszerít, hogy a kromoszóma-mozaikizmus vizsgálata az új molekuláris citogenetikai technikák figyelembevétele nélkül szinte haszontalan. Itt kell megemlíteni az array-CGH-n alapuló nagyfelbontású genomszűrési megközelítéseket. Az ilyen molekuláris citogenetikai technikák rendkívül hatékonyak a kromoszóma töréspontok lehatárolásában, új mikrodeléciós szindrómák azonosításában, valamint az egészség és betegség genomiális variációinak feltárásában . A kapcsolódó lehetőségek az array-CGH-alapú technikákat a jelenlegi orvosi genetika szinte legnépszerűbb technikáivá tették. A kapcsolódó megközelítések azonban kevéssé alkalmazhatók (vagy akár teljesen alkalmatlanok) az alacsony szintű, rejtélyes és dinamikus mozaikizmus feltárására. Ezért az array-CGH-val végzett genomszűrések során a kromoszóma-mozaikizmus esetei kimaradnak. Ezt a szempontot azoknak a kutatóknak is figyelembe kell venniük, akik az ilyen típusú intercelluláris (szomatikus) genomváltozások vizsgálatát tervezik.
A kromoszóma-mozaikizmusról szóló áttekintésünket a legújabb orvosbiológiai eredmények fényében befejezve, több pontot kell kiemelnünk: (i) a kromoszóma-mozaikizmusként megnyilvánuló intercelluláris variációk valószínűleg részt vesznek a genetikai diverzitásban; (ii) az emberi patogén állapotok jelentős része kromoszóma-mozaikizmussal társul; (iii) a kromoszóma-mozaikizmus még mindig alulértékelt orvosbiológiai jelenség, amely további értékeléseket igényel ; (iv) a jelenlegi molekuláris citogenetika kellően hatékony eszközökkel rendelkezik a kromoszóma-mozaikizmus szerepének feltárásához. Mindezek együttesen azt javasolják, hogy a jövőbeni orvosbiológiai kutatásokba vonják be a kromoszóma-mozaikizmus vizsgálatát, amely új betekintést nyújthat az emberi betegségek patobiológiájába, és segítheti a sejtek közötti genomiális eltérések megértését.