Patient 3.Egy korábban egészséges, 35 éves indiai férfi 2009 januárjában került a sürgősségi osztályra 72 órája fennálló lázzal (38,9 °C) és mellkasi fájdalommal. A felvételkor hipoxémiával és tachypnoéval járó légzési nehézlégzése volt (PO2 5,9 kPa és szívfrekvencia 117 bpm). A kezdeti laboratóriumi vizsgálatok leukopéniát (2,2 × 109/liter, 1,9 × 109/liter PMN), 193 mg/liter C-reaktív fehérje szintet és negatív vizeletvizsgálatot mutattak ki pneumococcus antigénre. A kezelést amoxicillin-klavulanáttal (1 g 8 óránként) és ofloxacinnal (200 mg 12 óránként) kezdték meg. A betegnél gyorsan kialakult a nem invazív lélegeztetést igénylő akut légzési distressz szindróma, valamint tejsavas acidózis (2,4 mmol/liter). A mellkasröntgen kétoldali tüdőgyulladást mutatott pleurális folyadék nélkül. A CT-vizsgálat megerősítette a kétoldali tüdőgyulladást, amelyhez disszeminált nekrotizáló elváltozások társultak (3. ábra). A bronchoszkópia vérzéses alveoláris folyadékot mutatott. A bronchoalveoláris mosófolyadékból tiszta tenyészetben meticillinre és klindamicinre érzékeny S. aureust nyertek (108 CFU/ml); a vancomycin MIC értéke 1,5 mg/liter volt. A 2. napon az izolátumról kimutatták, hogy hordozza a PVL-géneket. Ez az MSSA-törzs ST217 volt, és a 22-es klonális komplexbe (CC22) tartozott. Az antibiotikum-kezelést linezolidra (600 mg 12 óránként), klindamicinre (600 mg 8 óránként) és ofloxacinra (200 mg 12 óránként), valamint IVIg-re (Tegeline 1 g/kg/nap három egymást követő napon) állították át. A beteg állapota javult, és a légzéstámogatást visszavonták. A laboratóriumi értékei ezzel egyidejűleg javultak, a 3. napon a leukocitaszám 10,2 × 109/literre emelkedett, a C-reaktív fehérje szintje pedig csökkent. A 8. napon elbocsátották az intenzív osztályról. A linezoliddal és klindamicinnel történő kezelést 15 napig folytatták, és a beteget a 23. napon elbocsátották a kórházból. A szerológiai vizsgálatok és a PCR negatívak voltak influenzavírusra. A PVL-t a sorozatos köpetmintákban enzimhez kötött immunszorbiens-módszerrel (1) számszerűsítették; a koncentráció a 2. napon 3,6 mg/literrel tetőzött, és az antitoxinkezelés megkezdésekor gyorsan csökkent (0,06 mg/liter az 5. napon) (2. ábra). A nyomonkövetési konzultációk egészséges férfit mutattak, akinél a pulmonális visszaesésnek nem volt klinikai jele. Két hónappal később a CT-vizsgálat megerősítette a tüdőelváltozások kvázi teljes regresszióját.
A CT-vizsgálat megerősítette a 3. beteg kétoldali tüdőgyulladást, amelyhez disszeminált nekrotizáló elváltozások társultak (nyilak).
Panton-Valentine leukocidin (PVL)-pozitív Staphylococcus aureus törzseket hoztak összefüggésbe az influenza vagy más légúti vírus okozta betegség szövődményeként kialakuló nekrotizáló tüdőgyulladással (2, 8, 9, 14, 15, 17). A nekrotizáló tüdőgyulladás elsősorban gyermekeket és fiatal felnőtteket érint (átlagéletkor 14 év), és az esetek felében-háromnegyedében halálos kimenetelű (8, 9). A halál általában gyorsan, mindössze 4 napos mediánidő után következik be.
A PVL-termelő S. aureus törzsek által okozott szuperadduktív fertőzés kockázatát növelheti az influenza. Valóban, a dokumentált S. aureus társfertőzések előfordulása ötszörösére nőtt az Egyesült Államokban a 2004-2007-es influenzaszezonokban a járványok közötti időszakokhoz képest (5). Kallen és munkatársai a 2006-2007-es influenzaszezonban 19 amerikai államban 51 közösségben szerzett S. aureus pneumoniás esetet azonosítottak, amelyek 79%-a meticillinrezisztens törzs volt, és 51%-a halálos kimenetelű (11). Hageman és munkatársai vizsgálatában (10) a 2003-2004-es influenzaszezonban tüdőgyulladást okozó, közösségben szerzett S. aureus-törzsek 85%-ában mutattak ki PVL-géneket.
A gyorsan terjedő tüdőgyulladásos szindrómában szenvedő influenzás betegeknél a leukopénia és a hemoptízis megjelenése nekrotizáló tüdőgyulladásra utal, és többváltozós elemzésben független módon rossz kimenetellel jár együtt (9). Egy korábbi, 50 staphylococcus nekrotizáló tüdőgyulladásos esetet vizsgáló sorozatban a 3 × 109/liter alatti leukocitaszámmal rendelkező betegek túlélési aránya kevesebb mint 10% volt (9).
Mivel a nekrotizáló tüdőgyulladás egyszerre ritka és gyorsan halálos, az új terápiás megközelítéseket – részben etikai okokból – nehéz értékelni, így a kísérleti vizsgálatokra hárul a feladat. A PVL β-laktámok jelenlétében túlexpresszálódik, de expressziója gátolható egy toxinszuppresszáló szer, például klindamicin, linezolid vagy rifampin és a sejtfalra ható baktericid antibiotikumok kombinálásával (3, 4, 16). Ezenkívül az intravénás immunglobulin (IVIg) in vitro gátolja a PVL polimorfonukleáris sejtekre (PMN) gyakorolt litikus hatását (6).
Három súlyos és gyorsan progrediáló nekrotizáló tüdőgyulladás esetét írjuk le PVL-pozitív S. aureus törzsek miatt, amelyek közül az egyik meticillinrezisztens volt. A három beteg minimális leukocitaszáma 3 × 109/liter alatt volt, és két betegnél hemoptízis lépett fel. Az egyik beteg köpetmintáiból PVL-t mértek, és a második kórházi napon mutatták ki a csúcsértéket. Az egyik esetben a kórházi felvétel után 15 órával klindamicint adtak a folyamatban lévő antibiotikum-kezeléshez, míg a második esetben a felvétel után 14 órával, a harmadik esetben pedig 24 órán belül klindamicint, linezolidot és IVIg-et adtak. Mindhárom beteg túlélte.
Az itt leírt három eset arra utal, hogy a klindamicin/linezolid és/vagy IVIg antitoxikus terápia gyors beadása javíthatja a PVL-asszociált staphylococcus okozta nekrotizáló tüdőgyulladás kimenetelét (13), még akkor is, ha súlyosbító tényezők is jelen vannak. Bár csak három megfigyelésen alapul, amelyek során a PVL-t csak egy esetben számszerűsítették a légúti mintákban, ez is arra utal, hogy a nekrotizáló tüdőgyulladás egymást követő fázisokon keresztül fejlődhet (2. ábra). A kezdeti fázist, amelyben a leukocitaszám valószínűleg normális, influenzaszerű szindróma jellemzi, amelyet klinikai vagy radiológiai tüdőbetegségek megjelenése követhet. Az ezt követő akut “toxikus” fázis megfelel a tüdőinfiltráció, a hemoptízis és a leukopénia kialakulásának, amely az in vitro és állati megfigyelésekkel analóg módon a PMN-ek tömeges beáramlása által kiváltott súlyosbodott gyulladás és e sejteknek a PVL általi későbbi lízise következménye lehet (7, 12). A PVL-termelés a 3. betegünknél ebben a fázisban tetőzött, elérve a köpetmintákban a 3,6 mg/literes koncentrációt. A tályogfolyadék 1 mg/liter feletti PVL-koncentrációját nagyobb tályogmérettel hozták összefüggésbe (1). In vitro rendszerben még nagyon alacsony PVL-koncentrációk is képesek leukopéniát kiváltani (7), és a PVL közvetlen beadásának hatása egér tüdőgyulladásos modellben a tüdőszövet nekrotikus aspektusára emlékeztet a boncoláskor (8, 12). Három betegünknél ezt a toxinikus fázist a klindamicin, a linezolid és/vagy az IVIg gyors adagolása megszüntethette. A végső fázis egy klasszikusabb gennyes fázis, tályogképződéssel, 20 × 109-30 × 109/liter leukocitaszámmal (mint a mi három betegünknél), és nem kimutatható PVL-rel. Dumitrescu és munkatársai (3) kimutatták, hogy a β-laktám szerek felszabályozzák a PVL felszabadulását, és hogy a β-laktámok klindamicinnel, rifampinnal vagy linezoliddal való kombinációja elnyomja a PVL indukcióját.
Megjegyzendő, hogy mindhárom betegnél a S. aureus tüdőben való perzisztenciája ellenére jelentős klinikai javulás következett be. Ez arra utal, hogy a betegség korai, életveszélyes stádiumában a kezelés fő célja a toxin hatásainak ellensúlyozása kell, hogy legyen a toxin termelésének gátlásával vagy biológiai hatásainak blokkolásával, nem pedig a baktériumtisztulás elérése. A leukocitaszám újbóli emelkedése azt jelezné, hogy ezt a célt elértük. A teljes gyógyuláshoz azonban egyértelműen szükség van a baktériumok eltávolítására, ezért a baktériumölő kezelést mind az antitoxin kezeléssel egyidejűleg, mind a krízisfázist követően kell alkalmazni.
Végeredményben súlyos, közösségben szerzett tüdőgyulladás esetén azonnal meg kell kezdeni a fő bűnös baktériumfaj (Streptococcus pneumoniae) ellen ható empirikus kezelést. Ha ebben a helyzetben a leukocitaszám gyors csökkenése figyelhető meg, akkor PVL-termelő S. aureusra kell gyanakodni, és a folyamatban lévő antibiotikum-terápiához gyorsan hozzá kell adni egy olyan antibiotikumot, amely gátolja a toxin expresszióját (a helyi járványügyi helyzetnek megfelelően választva); a legsúlyosabb esetekben megfontolandó az IVIg alkalmazása. A klindamicin az USA300 (az Egyesült Államokban) és az ST80 (Európában) klonális csoportok legtöbb közösségi MRSA-izolátumával szemben aktív. További klinikai vizsgálatok lehetővé tennék ezen ajánlások megerősítését.