Tipikus jellemzők
AzRSTS-t a testmagasság és a testsúly lassú fejlődése, mikrokefália, diszmorf arcvonások, széles hüvelykujj és nagylábujj jellemzi. A születés előtti fejlődés normális, átlagos vagy közel normális növekedési paraméterekkel születéskor. A növekedési táblázatok jellemzően a normális értékek alsó határához közelítenek az első posztnatális időszakban, ami elsősorban a gasztro-oesophageális reflux által súlyosbított táplálkozási hiányt tükrözi. Ezt követően serdülőkorban megfigyelhető a túlsúly vagy elhízás tendenciája (férfiaknál korábban, mint nőknél). Az érintett egyének növekedésének megfelelő értékeléséhez elengedhetetlenek a specifikus és nemrégiben felülvizsgált növekedési táblázatok . Az arcvonásokat elsősorban az alacsony homlokhajvonal, az ívelt/vastag szemöldök, a szájpadhasadékok lefelé dőlése, az elálló csőrös orr, az alae nasi alatti columellával, a diszpláziás és alacsonyan ülő fülek, az ívelt szájpadlás, az enyhe mikrognathia, a fogászati rendellenességek (megváltozott fogazat, foghiány és a fogak túlzsúfoltsága) és az atipikus mosoly (“grimaszolás”) jellemzi, szinte teljesen zárt szemekkel (1. ábra). A lábakon és a kezeken jellemzően megnagyobbodott első ujj és az ötödik ujj klinodaktíliája figyelhető meg (2. ábra), míg a kétujjú hüvelykujjjal és első lábujjakkal járó polydaktíliát ritkán észlelik. Egyéb csontrendszeri rendellenességek közé tartozik a hüvelykujj elferdülése, a csigolyák rendellenességei, a szalagok lazasága, a combcsont fejének súlyos és elhúzódó aszeptikus gyulladása, a Perthes-kórhoz hasonló rendellenességek (3%), és esetenként a combcsonti epifízis elcsúszása. Különösen a nyaki csigolya rendellenességek (C1-C2 instabilitása, os odontoideum, a dens hipoplasiája, a nyaki csigolyák fúziója) nagy kockázatáról számoltak be , a koponyacsigolya és a csigolya közötti átmenet esetleges szűkületével, ami nyaki myelopátiát okozhat. Összetett neuroradiológiai problémákról, többek között corpus callosum dysgenesisről (17%) , Chiari I. típusú malformációról syringomyeliával vagy anélkül , Dandy Walker malformációról és hydrocephalusról , valamint tethered cordról számoltak be, és ezek vizsgálata még folyamatban van. Olyan agyi érrendszeri rendellenességekről is beszámoltak, mint az arteria supraaortica spontán disszekciója és az elülső agyi artéria disszekáló aneurizmája miatti agyi infarktus. Az RSTS-betegeknél azonban bármely szerv érintett lehet. A lehetséges rendellenességek, orvosi problémák és szövődmények közé tartoznak (1. táblázat):
-
vezetési és/vagy szenzorineurális süketség, visszatérő középfülgyulladások, visszatérő légúti fertőzések, immunhiányos állapotok ;
-
nem specifikus eltérések az elektroenkefalográfiában (EEG) (57-66%) és görcsrohamok (25%) ;
-
katarakta, egy- vagy kétoldali írisz/retina/szemideg kolobóma (9-11%), glaukóma, könnycsatorna elzáródás (38-47%), fénytörési hibák (41-56%) és kancsalság (60-71%) . Ezenkívül Jacobs et al. 2012-ben írták le először a perifériás avaszkularitást fluoreszcein angiográfiával ;
-
fogászati problémák: taloncusps (73%), zománc hipoplázia és rendellenes fogszám ;
-
kongenitális szívbetegségek: Pitvari septumdefektus, kamrai septumdefektus, nyitott ductus arteriosus, aorta coarctatio, pulmonalis stenosis, bicuspid aortabillentyű, pseudotruncus, aorta stenosis, dextrocardia, érgyűrűk és ingerületvezetési zavarok (24-38%) . Esetenként hypoplasztikus bal szív RSTS-szel való társulásáról is beszámoltak ;
-
vese rendellenességek (52%) és cryptorchidia (78-100%) ;
-
endokrin rendellenességek: veleszületett hypothyreosis , pajzsmirigy hypoplasia, GH hiány és hypophysis hypoplasia ;
-
gastrointestinalis rendellenességek: gastrooesophagealis reflux, székrekedés (40-74%) és megacolon/Hirschsprung-kór ;
-
obstruktív alvási apnoe, altatási és intubációs komplikációk ;
-
bőrproblémák, beleértve a pilomatrixomát, a benőtt körmöket, a paronychiát és a keloidok kialakulására való hajlamot (24%) ;
-
rákos megbetegedések, különösen idegi és fejlődési eredetűek (neuroblastoma, medulloblastoma, oligodendroglioma, meningeoma, phaeochromocytoma, rhabdomyosarcoma, leiomyosarcoma, seminoma, odontoma, choristoma és pilomatrixoma . Leukémiáról és limfómáról is beszámoltak ;
-
hirsutism
Figure 1 
Typical facies of a RSTS patient, including arched eyebrows, slanted palpebral fissures, protruding beaked nose with columella below alae nasi, arched palate, mild micrognathia, labial commissures facing upward, teeth anomalies, and an atypical smile (“grimacing”) with nearly completely closed eyes.
Figure 2 
Typical hands of a RSTS patient, including enlarged first finger and clinodactyly of the fifth finger.
Table 1 The incidence of a number of typical features of RSTS
Az RSTS-ben szenvedő egyének újszülöttkori időszakát jellemzően hipotónia és késleltetett pszicho-motoros fejlődés, változó mértékű értelmi fogyatékossággal. Például az RSTS betegek intelligenciahányados (IQ) pontszáma az újszülöttkori időszakban általában 25 és 79 között mozog (átlag: 36-51) . Galèra és munkatársai 2009-ben leírták az RSTS három kardinális jellemzőjét, a rövid figyelmi időt, a motoros sztereotípiákat és a gyenge koordinációt. Mind a klasszikus RSTS és enyhe értelmi fogyatékossággal rendelkező RSTS betegekről, mind az atipikus RSTS és enyhe értelmi fogyatékossággal rendelkező RSTS betegekről beszámoltak . Ezért a legenyhébb esetekben a korai diagnózis felállítása különösen nehéz, és a fejlődés főbb szakaszait szigorúan követni kell a specifikus és egyénre szabott stimuláció gyors megkezdése érdekében. Ezenkívül, bár az RSTS betegek általában barátságos és szociábilis jellemzőkkel rendelkeznek, viselkedési zavarok, hangulatingadozások és kényszeres zavarok még mindig megfigyelhetők, különösen felnőttkorban .
Átmenet és egészségügyi ellátás felnőttkorban
Az RSTS-ben szenvedő egyének több mint 90%-a túléli a felnőttkort , és ezen betegek egészségügyi ellátása különösen összetett, időigényes és gyakran nem szabványosított, specifikus irányelvekben. A legtöbb genetikai szindróma orvosi problémái gyakran változnak az életkorral, és a genetikai szindrómával rendelkező felnőttek kezeléséről csak korlátozott ismeretek állnak rendelkezésre. Az RSTS-ben szenvedő felnőtt egyénekről dokumentáltak , de csak néhány áttekintő tanulmány áll rendelkezésre az RSTS-ben szenvedő felnőttekről. Ezekben az áttekintő tanulmányokban a felnőtt RSTS betegek releváns egészségügyi problémákkal rendelkeztek, és többségük túlsúlyos vagy elhízott volt. Serdülőkorban számos viselkedési fenotípus, például szorongás, hangulati instabilitás és agresszív viselkedés jelenhet meg. A gondozók idővel csökkenő képességekről számoltak be az RSTS alanyok 32%-ánál, és bizonyos romló viselkedésről az RSTS betegek 37%-ánál, ami összhangban van a Hennekam és munkatársai 1992-es jelentésével . Ezért fontos az utógondozás az életkor előrehaladtával megjelenő pszichiátriai problémák azonosítása és kezelése érdekében . Végül az RSTS előfordulási gyakorisága az eredeti becslésnél magasabb lehet a késői diagnózis miatt, különösen az enyhébb esetekben .
Diagnosztikai megközelítések
Az RSTS gyanúval rendelkező egyéneket a diszmorfológiában jártas gyermekgenetikusoknak kell értékelniük. Számos molekuláris technikát széles körben alkalmaznak az RSTS genetikai elemzése során. A vizsgálatok közül a kariotípus-elemzés ritka, citogenetikailag látható eltéréseket (transzlokációkat, inverziókat vagy deléciókat) mutathat ki; bár az eredmény általában normális, ezt a vizsgálatot mindenképpen el kell végezni az esetleges átrendeződések azonosítása érdekében. A FISH képes azonosítani a mikrodeléciókat, a kimutatási arány 5-10% . A deléciós/duplikációs analízis vizsgálata a genomiális DNS kódoló és kísérő intronikus régióinak szekvenciaelemzésével nem kimutatható exonikus vagy egész gént érintő deléciókat/duplikációkat azonosít. Különböző módszerek alkalmazhatók (kvantitatív PCR, hosszú távú PCR, multiplex ligációfüggő szondaamplifikáció (MLPA) és kromoszóma-mikroarray). Stef és munkatársai 83 betegből 17 (20,5%) deléciót mutattak ki array-CGH és kvantitatív multiplex fluoreszcens-PCR segítségével . A molekuláris elemzéssel a CREBBP és az EP300 gének mutációi is azonosíthatók. A CREBBP gén patogén variánsait az RSTS egyének 50-70%-ában azonosították , míg az EP300 gén mutációit Roelfsema és munkatársai , Bartholdi és munkatársai , Negri és munkatársai az RSTS betegek mintegy 5-8%-ában jelentették.
Genotípus-fenotípus korrelációk
Az RSTS genotípus-fenotípus korrelációiról keveset tudunk. A nagy deléciókkal rendelkező RSTS betegeknél súlyos fenotípusról számoltak be , de más vizsgálatok nem támasztják alá ezt a genotípus-fenotípus összefüggést. Lehetséges azonban az alacsonyabb IQ és az autisztikus jellemzők közötti összefüggés a nagy deléciókkal az RSTS betegeknél . Ezért Calì és munkatársai ajánlották az MLPA-t, amely képes azonosítani ezeket a nagy deléciókat az alacsonyabb IQ-val és autisztikus jellemzőkkel rendelkező RSTS betegek szűrésére . A hiszton acetiltranszferáz (HAT) doménen kívüli mutációk enyhe fenotípussal társultak . Ezenkívül a szomatikus mozaikosság is társulhat az enyhe RSTS-hez . Eddig kevesebb mint 20 EP300 mutációval rendelkező RSTS beteget azonosítottak és jellemeztek. Az EP300 mutációkat az RSTS által érintett terhességet hordozó nőknél preeclampsiával hozták összefüggésbe; bőrérintettséget és enyhe fenotípust írtak le csontrendszeri rendellenességek és neuropszichiátriai problémák formájában .
Genetikai tanácsadás
A legtöbb RSTS eset sporadikus, és eddig csak néhány testvéreket érintő RSTS esetről számoltak be . A vertikális átvitel rendkívül ritka . Bár az RSTS kiújulási kockázata általában alacsony, az RSTS prenatális diagnózisához megfelelő genetikai tanácsadásra van szükség. A szomatikus mosacizmust például egy RSTS-ben szenvedő fiú klinikailag nem érintett apjánál és három RSTS-ben szenvedő lány enyhén érintett apjánál igazolták . Ezenkívül két RSTS-esetben csíravonal-mozaikosságot feltételeztek . E jelentések alapján az RSTS kiújulási kockázata körülbelül 0,5-1%.
Kezelés
Míg az RSTS klinikai megnyilvánulásaival és természetes lefolyásával kapcsolatos ismeretek terén jelentős előrelépés történt, az RSTS egészségügyi és utógondozására vonatkozó irányelveket Wiley és munkatársai 2003-as javaslata után nem frissítették megfelelően (2. táblázat) . Az új genetikai és epigenetikai terápiák ígéretes megközelítések lehetnek az RSTS kezelésében, de sürgősen szükség van a standard követési protokoll javítására és személyre szabására. Ismereteink és az alábbiakban tárgyalt kritikus szempontok alapján fogalmaztuk meg a nyomon követésre vonatkozó javaslatunkat (3. táblázat).
A kezelést serdülőkorban ki kell igazítani, az ismert különbségek miatt néhány kérdésben (szemészeti jellemzők, különösen az elhízásra való hajlam és a hangulati zavarok).
Az RSTS ismeretlen és kritikus kérdései
Az RSTS genetikai alapjainak és orvosi kérdéseinek vizsgálatában jelentős előrelépés történt, ami hozzájárul a kezdeti klinikai diagnózishoz, majd a molekuláris elemzésekkel történő későbbi megerősítéshez. Tekintettel e szindróma összetettségére és ritkaságára, az RSTS-sel kapcsolatban még mindig számos megválaszolatlan kérdés van. Ezért további vizsgálatoknak kell összpontosítaniuk. a klinikai diagnózisra és kezelésre, valamint a genotípus-fenotípus korrelációra.
A tapasztalataink alapján a standard növekedési táblázatokon látható abnormális növekedési mintázatot ki kell emelni az RSTS diagnosztikai kritériumaiban. Emellett a klinikai diagnosztikai kritériumokat és a szűrést tovább lehetne osztályozni a prenatális, a gyermekkori és a serdülőkori időszakok szerint. Különösen a méhen belüli normális növekedés jelenléte, amely más markerekkel, például széles hüvelykujjakkal/hallucinusokkal és más rendellenességekkel társul, hasznos az RSTS és más szindrómák (pl. Cornelia de Lange-szindróma) differenciáldiagnózisában. A gyermekgenetikusoknak nagyobb figyelmet kellene fordítaniuk a kiszélesedett disztális ujjpercekre: a betegek molekuláris elemzésekre beküldött fényképeit áttekintve nagy többségüknél találtuk ezt a jelet, amelyről a klinikai kartonok nem számoltak be. A megnagyobbodott első ujj nagyrészt ismert, de más szindrómákban, például az acrocephalopolysyndactylia esetében is gyakori jellemző, míg a disztális ujjpercek konformációja az RSTS-re specifikusabbnak tűnik. Ezenfelül a gyakran figyelmen kívül hagyott taloncsúcsok is igen specifikusak az RSTS-re. Az agyi és gerinc rendellenességek prevalenciájának multicentrikus vizsgálatára van szükség, tekintettel a számos beszámolóra és e jellemzők diagnosztikai és prognosztikai jelentőségére; az alapvető diagnosztikai vizsgálat mellett hasznos lehet egy szűrő agyi/agyvelői MRI is. Az endokrinológiai jellemzőket illetően a közelmúltban további információkkal egészültek ki, különösen a pajzsmirigy alakjára és működésére vonatkozóan, és személyesen tudunk két másik, enyhe hypothyiroidizmussal és kis pajzsmiriggyel rendelkező esetről. Az értelmi fogyatékosság mellett bizonyos viselkedésbeli változások is ismertek az RSTS-betegek esetében, de nincs jelentős bizonyíték e neuropszichiátriai jellemzők diagnosztikus értékének alátámasztására az RSTS diagnózisában. Ezért egyetlen neuropszichiátriai jellemző sem elég erős ahhoz, hogy bekerüljön az RSTS diagnosztikai kritériumai közé, bár egyes jellemzők inkább az EP300 mutációkra utalhatnak. Ezekben az esetekben az ID enyhe vagy hiányzik, és a viselkedési zavarok (pl. szorongás) dominálnak. Az EP300 mutációkra utaló egyéb jellemzők közé tartozik a preeklampszia és a kevésbé jelentős eltérések az első számjegyben, ami támpontot ad az EP300 differenciális kritériumainak felállításához, valamint a pontosabb és egyénre szabott laboratóriumi folyamatábrához. Legjobb tudomásunk szerint ez az egyetlen lehetséges változás a molekuláris vizsgálatok sorrendjében, mivel a többi genotípus-fenotípus összefüggés csak előzetes. Az RSTS utógondozása során számos nem specifikus szövődmény léphet fel, ezért nehéz egy általános és hatékony utógondozási protokollt felállítani. Ezenkívül nem azonosítottak megbízható genotípus-fenotípus korrelációkat. Általánosságban az ortopédiai követés, a diéta ellenőrzése serdülőkorban és neuropszichiátriai időszakban, valamint a felnőttkori szemészeti értékelésekre kell összpontosítani. Egy kevésbé szigorú követési protokoll csak az EP300 mutációval rendelkező RSTS betegek esetében lehet megfelelő, a bőrproblémákra (pilomatrixomák és naevi) összpontosítva, amelyek valószínűleg gyakoribbak, mint a CREBBP mutációval rendelkező betegeknél. Ami a genetikai tanácsadást illeti, a nyálkefék és a genetikai vizsgálatok fontosak a kiújulási kockázat értékeléséhez a csírai és szomatikus mozaikizmusban szenvedő szülőknél.
Az RSTS etiopatogenezisének megértésében elért előrehaladás kritikus szempontjainak megvitatása nem tartozik ennek az áttekintésnek a tárgykörébe, de különböző egérmodellek készültek, érdekes eredményekkel .