Stabil angina pectoris: mely gyógyszerek vagy kombinációk mely betegeknél használhatók

Bevezetés

A modern perkután koszorúér-beavatkozási (PCI) és koszorúér-bypass-graft (CABG) technikák ellenére a stabil koszorúér-betegségben (SCAD) szenvedő betegek jelentős százalékánál továbbra is fennállnak vagy visszatérő anginás tünetek jelentkeznek. Számos randomizált vizsgálat és metaanalízis kimutatta, hogy a SCAD miatt revaszkularizált betegek körülbelül 30%-ánál továbbra is jelentkeznek anginás tünetek, függetlenül az eljárástól (PCI vagy CABG). Így az antianginális gyógyszerek alkalmazása gyakori kezelést jelent ezeknél a betegeknél. A jelenlegi ESC-irányelvek az első- és másodvonalbeli gyógyszercsoportok alkalmazását javasolják a stabil angina pectoris kezelésére ; ezeknél a betegeknél azonban gyakran, ha nem is mindig, de számos olyan kísérő kockázati tényező vagy társbetegség van, amelyek egyrészt megváltoztatják a terápiás megközelítést, másrészt a gyakorlatban a koszorúér-betegség kialakulásához vezethettek. Ebben a cikkben összefoglaljuk a stabil angina pectoris kezelésére vonatkozó ajánlások bizonyítékait annak érdekében, hogy a betegek kezelését sajátos jellemzőiknek és társbetegségeiknek megfelelően egyénre szabjuk.

Stabil angina pectoris kezelése speciális körülmények között

Stabil angina pectoris és vérnyomásszintek

A stabil angina pectoris kezelésére vonatkozó jelenlegi ESC-irányelvek a renin-angiotenzin rendszer (RAS) blokkolóinak alkalmazását javasolják, mivel azok kedvezően módosíthatják a prognózist, valamint a kalciumcsatorna-blokkolók (CCB-k), béta-blokkolók és hosszú hatású nitrátok alkalmazását a tünetek enyhítésére. Nem szabad azonban elfelejtenünk, hogy a RAS-blokkolók, valamint a CCB-k és a béta-blokkolók jelentős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező szerek. Valójában ezek a szerek az öt antihipertenzív gyógyszerosztályból négyet képviselnek, amelyeket a jelenlegi ESH/ESC irányelvek az artériás hipertónia kezelésére javasolnak. Így a stabil anginás betegeknél, akiknél vérnyomáscsökkentő kezelésre van szükség, az ESH/ESC irányelvek is javasolják e szerek alkalmazását, mivel ezek a gyógyszerek a vérnyomás (BP) csökkentésén túl egyéb kiegészítő tulajdonságokkal is rendelkeznek (a prognózis vagy a tünetek enyhítése szempontjából).

Az alacsony BP-szintű betegeknél azonban felmerül e gyógyszerek alkalmazásának kérdése. Valószínű, hogy az alacsony vérnyomásszintek kardiovaszkuláris (CV) eseményeket idézhetnek elő a stabil anginás betegeknél, amit elsősorban a J-görbe jelenség magyaráz (azaz a kimenetelek megnövekedett előfordulása, amikor a vérnyomás jelentősen csökken). Annak ellenére, hogy nincs olyan validált vérnyomásküszöb, amely alatt a stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél káros események fordulhatnak elő, a 120 mmHg szisztolés vérnyomás küszöbértéket lehet referenciaként használni. A közelmúltban a CLARIFY regiszter 22 672 SCAD-betegének adataiból kiderült, hogy a 120/70 mmHg alatti szisztolés vérnyomás/diasztolés vérnyomás (SBP/DBP) értékkel rendelkező betegeknél megnőtt a CV események kockázata (korrigált HR 1,56, 95% CI: 1,36-1,81/igazított HR 1,41, 95% CI: 1,24-1,61, illetve). Ezenkívül a szívbetegségben szenvedő betegeknél ismételten beszámoltak a szívinfarktus megnövekedett előfordulási gyakoriságáról a 120-130 mmHg alá csökkent szisztolés vérnyomás esetén. A SPRINT vizsgálatban a vérnyomás <120 mmHg-ra történő csökkentése több mellékhatás, például hipotenzió, szinkópa, elektrolit-rendellenességek és akut vesekárosodás növekedésével járt, míg az MI vagy a kardiális események tekintetében nem volt előnyös. A közelmúltban javasoltak egy algoritmust , amely szerint a stabil anginás betegeknek és az SBP <120 mmHg értékű betegeknek tartózkodniuk kell a vérnyomáscsökkentő antianginális gyógyszerektől a túlzott vérnyomáscsökkentés elkerülése érdekében (1. ábra). A szerzők ehelyett olyan gyógyszerek alkalmazását javasolták, amelyek nem befolyásolják (vagy minimálisan befolyásolják) a vérnyomásszintet az alacsonyabb SBP-szintű (<120 mmHg) betegeknél.

1. ábra. Egyénre szabott kezelés a betegek társbetegségei és kockázati tényezői szerint .

Stabil angina és pulzusszámszintek

Meggyőző bizonyítékok támasztják alá, hogy a koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a pulzusszám (HR) emelkedése káros, mivel növeli a szívizom oxigénigényét, ami iszkémiához és anginás tünetekhez vezet. A jelenlegi ESC-irányelvek a szívfrekvencia-csökkentő szerek, például béta-blokkolók, ivabradin és nem-dihidropiridin (nem-DHP) CCB-k alkalmazását javasolják a szívfrekvencia csökkentése érdekében. Szem előtt kell azonban tartanunk, hogy a túlzott HR-csökkentés nemcsak a kronotrop inkompetenciával kapcsolatos tünetek és hatások miatt lehet káros, hanem akár a pitvarfibrilláció előfordulását is növelheti. A SIGNIFY vizsgálat eredményei után , amelyek a CV események és a pitvarfibrilláció fokozott kockázatát mutatták ki a HR túlzott csökkentésében szenvedő betegeknél, vita alakult ki arról a küszöbértékről, amely alatt nem szabad szívfrekvencia-csökkentő szereket alkalmazni. A közelmúltban javasolták a 60 bpm küszöbértéket (kivéve az ivabradint, amelyet a SIGNIFY megállapításai szerint 70 bpm alatti szívfrekvencia esetén nem szabad elkezdeni). Az e küszöbérték alatti pulzusszámú betegeknél olyan gyógyszerek alkalmazása javasolt, amelyeknek minimális vagy semmilyen HR-hatása nincs (1. ábra).

Sztabil angina kezelés specifikus betegségekben

A stabil angina kezelésére vonatkozó jelenlegi ESC-irányelvek számos gyógyszer alkalmazását javasolják a tünetek enyhítésére, elismerve azonban, hogy e gyógyszerek egyike sem javíthatja a prognózist . Ezenkívül úgy tűnik, hogy az első- és másodvonalbeli antianginás gyógyszereket azonos szintű bizonyítékok támogatják . Ezért megfontolandó az alkalmazásuk olyan speciális körülmények között, amikor a betegek a tünetek enyhítésén túlmenően a kiegészítő hatásukat is kihasználhatják.

Stabil anginás cukorbetegek

A stabil CAD-ben szenvedő betegek mintegy 33%-a diabetes mellitusban (DM) is szenved . A DM jelenléte kiterjedtebb érbetegséghez és súlyosabb ischaemiás terheléshez vezet (mind anginális, mind csendes) . Az anginás cukorbetegek kezelése során előnyben kell részesíteni a pozitív vagy legalább semleges metabolikus profillal rendelkező gyógyszereket. A ranolazin olyan antianginális gyógyszer, amely kedvezően hat a HbA1c-szint csökkentésére . Egy randomizált, placebokontrollált vizsgálatban e szer alkalmazása a HbA1c-szint jelentős csökkenésével járt, míg a HbA1c <7,0%-ot elérő betegek aránya nagyobb volt a ranolazin karban a placebóhoz képest (25,6% vs. 41,2%; p=0,0004). A béta-blokkolók alkalmazása cukorbetegeknél vitatott, tekintettel az újonnan kialakuló DM vagy a glikémiás profil romlásának magasabb előfordulási gyakoriságára ezeknél a betegeknél . Úgy tűnik, hogy ezek a kedvezőtlen hatások a nem vazodilatáló béta-blokkolók többségére korlátozódnak. Az értágító béta-blokkolók valójában kedvező metabolikus profilt mutatnak, mivel javítják az inzulinérzékenységet, és nem okoznak káros hatást a lipidprofilra . Ezenkívül vannak olyan adatok, amelyek alátámasztják a trimetazidin alkalmazását cukorbetegeknél. E gyógyszer (20 mg t.i.d. két héten keresztül) randomizált placebokontrollált vizsgálatban történő alkalmazása az éhgyomri glükóz plazmaszintjének csökkenését eredményezte ; azonban ez a vizsgálat, valamint a trimetazidinnel végzett vizsgálatok többsége kis mintanagyságú volt.

Ezért az olyan szereket, mint a ranolazin vagy a kedvező metabolikus profilú értágító béta-blokkolók, vagy a semleges profilú ivabradin, nicorandil, CCB-k és valószínűleg a trimetazidin, előnyben kell részesíteni az anginás és DM-es betegeknél a tünetek enyhítésére.

Stabil angina és bal kamrai szisztolés diszfunkció

A csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenség (HF) eseteinek kb. 70%-a közvetlenül a CAD-hez kapcsolódik, és a HF-ben és stabil anginában szenvedő betegeknél előnyösebb olyan gyógyszerek adása, amelyek nemcsak az anginás rohamokat csökkentik, hanem kedvező prognosztikai hatásuk is lehet. A béta-blokkolók adása a betegeknél nemcsak az anginás tüneteket csökkenti, hanem késleltetheti a HF progresszióját is, ugyanakkor csökkentheti a HF miatti kórházi felvételek számát és javíthatja a prognózist . Ezenkívül az ivabradin alkalmazása az ilyen betegeknél nemcsak a tünetek enyhítése, hanem a HF miatti kórházi felvételek számának csökkenése és általában a prognózis javulása szempontjából is előnyös. A BEAUTIFUL vizsgálatban az ivabradin alkalmazása a bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) <40%-os betegeknél a halálos és nem halálos szívinfarktus összetett végpontjának 36%-os (p=0,001) és a revaszkularizáció szükségességének 30%-os (p=0,016) szignifikáns csökkenését eredményezte a betegeknél, akiknél a szívfrekvencia >70 bpm volt. Ezért a béta-blokkolók és/vagy ivabradin alkalmazása stabil anginában és csökkent ejekciós frakciójú HF-ben szenvedő betegeknél előnyös, mivel a tünetek csökkentése mellett ez kedvező hatással van a CV-morbiditás és a mortalitás csökkentésére . Másrészt a hagyományos renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása helyett a hidralazin/izoszorbiddinitrát alkalmazása problematikus lehet, mivel ez a kombináció anginás rohamokat válthat ki. Hasonlóképpen, a ranolazin biztonságossága a csökkent EF-fel rendelkező HF-betegeknél (HFrEF) bizonytalan, ezért óvatosan kell alkalmazni. A nitrátok potenciális szerepet játszhatnak az értágító és az antianginális hatás kombinálásával . A nikorandil és a dihidropiridin (DHP) CCB-k adása szintén biztonságosnak bizonyult HF-ben és bal kamrai szisztolés diszfunkcióban (LVSD) szenvedő betegeknél . Sajnos nincsenek jelentős adatok a HF-betegek közepes vagy megőrzött bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) tartományára vonatkozóan (LVEF 40-49% és >50%). Egyetlen kezelésről sem sikerült meggyőzően bizonyítani, hogy csökkentené a morbiditást vagy a mortalitást. Így ezeknél a betegeknél olyan antianginális gyógyszereket alkalmazhatunk, amelyek a társbetegségeikre is kedvezően hatnak.

Stabil angina és pitvarfibrilláció

A pitvarfibrilláció súlyosbíthatja az anginás tüneteket, mivel növeli a szívfrekvenciát és ezáltal a szívizom oxigénfogyasztását. Ezért stabil anginában és pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a szívfrekvencia-csökkentő antianginális gyógyszereket, például a béta-blokkolókat és a nem DHP CCB-ket kell előnyben részesíteni. Ezek a gyógyszerek nemcsak az akut pulzusszám-szabályozásban, hanem a hosszú távú szabályozásban is hasznosak. Az antianginális hatású HR-csökkentő szerek, mint például az ivabradin, nem javasoltak, mivel ez a gyógyszer hatástalan AF-ben . Ezenkívül a SIGNIFY vizsgálatban az ivabradin a placebóhoz képest növelte a pitvarfibrilláció előfordulását (5,3% vs. 3,8%, p<0,001) , míg egy 21 571 beteget vizsgáló metaanalízis, amely 11 ivabradinnal végzett vizsgálat adatait értékelte, kimutatta, hogy az ezzel a szerrel végzett kezelés az AF 1,15-ös (95% CI: 1,07-1,24, p=0,0027) relatív kockázatának növekedésével járt . Úgy tűnik, hogy a ranolazin általánosságban elnyomja a pitvarfibrillációt és a szupraventrikuláris aritmiákat . Egy retrospektív vizsgálatban, amelybe 393 CABG-n átesett beteget vontak be, a ranolazin (1500 mg preoperatívan, majd napi kétszer 1000 mg 10-14 napig) jobb volt, mint az amiodaron (400 mg preoperatívan, majd napi kétszer 200 mg 10-14 napig) a pitvarfibrilláció megelőzésében CABG után (17,5% vs. 26,5%, p=0,035) . Továbbá egy 2. fázisú vizsgálatban, amely a ranolazin és a dronedaron önmagában vagy kombinációban történő hatását vizsgálta paroxizmális pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, a ranolazin 750 mg b.i.d. és a dronedaron 225 mg b.i.d. alacsony dózisú kombinációja.d a pitvarfibrillációs események jelentős csökkenését eredményezte a placebóhoz képest.

Az anginaellenes gyógyszerek lehetséges kombinációi

A stabil anginás betegeknek általában egynél több gyógyszerre van szükségük az anginás tünetek elnyomására. Így a vizsgálatok többségében különböző antianginális gyógyszereket adtak más antianginális gyógyszerek mellett . Azonban nem minden antianginális gyógyszer kombinálható. Az ivabradin, ranolazin és nicorandil kombinálása nem ajánlott az ismeretlen biztonsági profil miatt . Valójában nincsenek, vagy csak nagyon kevés, kis mintanagyságú tanulmányok foglalkoznak ezzel a kérdéssel. Ezenkívül a SIGNIFY vizsgálat eredményei után az ivabradin és a nem DHP CCB-k együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel jelentős HR-csökkenést eredményezett. A verapamil vagy a diltiazem ugyanis mérsékelt CYP3A4-gátlók, az ivabradin pedig CYP3A4 által metabolizálódik. A CYP3A4 gátlók és induktorok hajlamosak az ivabradinnal való kölcsönhatásokra, és klinikailag jelentős mértékben befolyásolják annak metabolizmusát és farmakokinetikáját .

Következtetések

A stabil anginás betegeknek általában számos társbetegségük van. A különböző állapotokat és társbetegségeket figyelembe vevő, egyénre szabott kezelést kell javasolni, mivel az összes antianginás gyógyszer hatásfoka nagyjából azonos, és nincs mérhető túlélési előny.